PD-1抑制剂治疗晚期胃癌患者中早期抗生素暴露不影响长期生存预后

　　本研究针对抗生素暴露是否影响PD-1抑制剂治疗晚期胃癌（AGC）患者预后的争议问题，通过回顾性队列分析218例接受PD-1抑制剂联合治疗的AGC患者数据，系统评估了不同时间窗口抗生素暴露与预后的关系。研究发现：治疗前抗生素暴露（pATB）与腹膜转移显著相关（P=0.007），而治疗期间抗生素暴露（cATB）虽与无进展生存期（PFS）相关（P=0.007），但经敏感性分析排除治疗延迟患者后该关联消失（P=0.074）；多因素分析显示治疗线数（P<0.001）和腹膜转移（P=0.002）才是独立预后因素。最终表明抗生素暴露不影响总生存期（OS），为临床实践中无需因抗生素使用延迟PD-1抑制剂联合治疗方案提供了重要依据。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期胃癌（AGC）患者治疗选择有限，5年生存率较低。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展，特别是程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂的应用，AGC患者的预后得到显著改善。多项III期临床试验表明，化疗联合PD-1抑制剂可显著改善患者生存。然而，患者对PD-1抑制剂治疗的反应率仍然较低，仅有部分患者能获得持久的临床疗效。因此，寻找能够影响疗效的生物标志物及相关因素具有重要的临床意义。

近年来，肠道微生物组作为系统性抗肿瘤免疫的关键调节因子受到广泛关注，其通过调节宿主对ICIs的反应影响治疗效果。抗生素引起的菌群失调已在肺癌、肾癌和头颈部鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤中与ICIs疗效降低相关。这种关联在胃癌发病机制中具有生物学合理性，因为慢性幽门螺杆菌感染和炎症驱动的菌群失调创造了独特的微环境，有利于免疫逃逸。尽管存在这种生物学合理性，抗生素对接受ICIs治疗患者预后的临床影响仍未充分探索。

先前研究存在争议：有研究显示免疫治疗前抗生素暴露（pATB）会导致胃癌患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短；另有研究得出相反结论，认为预防性使用抗生素与接受免疫治疗的胃癌患者更好结局相关。这些矛盾结果可能源于研究人群差异、治疗方案不同（单药与联合治疗）以及抗生素暴露时间窗口不明确。特别是，抗生素暴露可能与其他临床变量相互作用，而混杂因素调整不足降低了结论的可信度。此外，抗生素暴露对接受PD-1抑制剂治疗的AGC患者生存的时间依赖性影响及其作用机制尚不清楚。

为解决这些问题，Qu等人在《Discover Oncology》上发表了一项回顾性队列研究，系统评估了抗生素暴露和其他临床变量对接受PD-1抑制剂治疗的AGC患者预后的影响。研究主要关注：①抗生素暴露与基线临床特征的相关性；②不同时间窗口抗生素暴露对长期生存的影响；③抗生素暴露和其他临床特征在AGC患者接受PD-1抑制剂治疗预后评估中的相关性。

研究人员通过回顾性收集2019年7月至2022年11月期间在安徽医科大学第一附属医院肿瘤相关科室住院的218例接受PD-1抑制剂联合治疗的AGC患者数据。研究采用医院病历系统获取免疫治疗开始时间、抗生素使用时间等记录，并根据既往研究将抗生素暴露时间窗口系统分为6个类别：治疗前60天至30天、前30天至1天、治疗后1天至30天、后30天至60天，以及综合的治疗前60天至1天（pATB）和治疗后1天至60天（cATB）。疗效评估采用实体瘤反应评价标准1.1（RECIST1.1），主要终点为OS和PFS。统计分析方法包括Fisher精确检验/卡方检验比较定性变量，Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验绘制和比较生存曲线，单因素和多因素Cox回归分析寻找预后因素。

研究结果显示，pATB暴露与腹膜转移显著相关（P=0.007），而cATB暴露与不同治疗类型（P=0.012）和ECOG PS（P<0.001）相关。在预后方面，pATB暴露对PFS（P=0.598）和OS（P=0.804）均无显著影响；cATB暴露是PFS的预测因素（P=0.007），但不影响OS（P=0.324）。多因素Cox分析显示，治疗线数（P<0.001）和cATB暴露（P=0.027）是预测PFS的独立预后变量，而治疗线数（P=0.004）和腹膜转移（P=0.002）是预测OS的独立预后变量。

敏感性分析发现，9例患者在cATB暴露后出现不同程度后续治疗延迟，导致疾病进展。排除这9例患者后，调整后的cATB暴露不再是AGC患者PFS的预后因素（P=0.074）。这表明最初的PFS假阳性可能反映了与临床中断相关的混杂因素，而治疗持续性可能不会显著改变患者的OS，这解释了cATB暴露对PFS和OS预后影响的差异。

研究人员还分析了抗生素使用情况，88例患者使用了抗生素，其中21例使用青霉素类，58例使用头孢菌素类，35例使用喹诺酮类，19例使用硝基咪唑类，5例使用氨基糖苷类，5例使用其他类型抗生素。48例患者仅使用一种抗生素，40例患者使用两种或更多类型抗生素。然而，由于临床实践中抗生素使用的混杂效应和缺乏统一定义标准，研究未对不同抗生素类型、剂量和持续时间进行亚组分析。

讨论部分指出，本研究特别关注了218例接受PD-1抑制剂治疗的AGC患者中抗生素暴露时间与临床预后的关系，通过分析不同时间窗口抗生素使用对患者预后的影响，填补了抗生素暴露如何影响胃癌患者预后的重要空白。研究发现pATB不影响接受PD-1抑制剂联合治疗的AGC患者预后，而cATB对PFS有不利影响，但对OS无显著影响。这些结果与先前关于早期抗生素暴露对肝细胞癌免疫治疗效果影响的研究结果相呼应。

机制上，PD-1抑制剂依赖多样化的肠道微生物群激活树突状细胞并增强CD8⁺T细胞的肿瘤浸润。治疗后使用抗生素，特别是广谱抗生素，可能会耗尽优化抗肿瘤免疫所需的关键细菌类群，从而影响肿瘤患者的预后。本研究通过建立抗生素暴露与AGC患者免疫治疗联合的关联，扩展了现有知识。治疗线数对PFS和OS的独立预后价值强调了既往治疗耐药对PD-1抑制剂疗效的影响。同样，阳性腹膜转移是OS的不良预测因素，这表明腹膜病变中的微环境免疫抑制可能进一步限制PD-1抑制剂的活性。

与先前研究的差异可能源于研究人群的不同：本研究队列中的所有患者均接受PD-1抑制剂联合治疗，而Kim等人的研究中存在PD-1单药治疗。这种差异表明联合治疗可能减轻抗生素对肠道微生物群的负面影响。临床前证据表明，不同的免疫治疗方案对肠道微生物群产生不同影响：单药治疗中，某些拟杆菌物种的丰度在PFS<12个月的患者中持续增加，而联合治疗组中这些物种的丰度未显示显著变化。这表明不同的免疫治疗方案可能通过不同的免疫机制调节肠道微生物群。

值得注意的是，一般状况较差的晚期癌症患者发生感染的风险增加，更可能接受抗生素治疗。这些患者相对较差的预后可能是影响整体预后的混杂因素。对疾病进展原因的仔细检查发现，9例AGC患者在cATB暴露后出现后续治疗延迟，这种治疗延迟可能直接或间接导致疾病早期进展。敏感性分析排除这些患者后，cATB不再是PFS的预测因素。

研究结论表明，没有证据表明抗生素暴露影响接受PD-1抑制剂联合治疗的AGC患者的长期预后。因此，临床医生不应在近期接受过抗生素治疗的AGC患者中延迟PD-1抑制剂联合治疗方案。未来需要通过更大规模的前瞻性研究进一步深入探讨抗生素暴露对PD-1抑制剂治疗的影响。

该研究的局限性包括：尽管调整了ECOG PS和治疗线数等因素，但回顾性设计不能排除潜在混杂因素和选择偏倚；缺乏对粪便微生物组数据及相关机制的深入探索；由于抗生素使用的混杂效应和缺乏统一定义标准，未对不同抗生素类型、剂量和持续时间进行亚组分析；未考虑可能与免疫治疗相互作用的其他药物（如皮质类固醇、质子泵抑制剂）。未来研究应建立具有标准化抗生素记录的前瞻性队列，并纳入微生物组测序数据，以验证抗生素对微生物组和免疫治疗的影响。