综述：肠道菌群作为化疗的隐性调节因子：对结直肠癌治疗的影响

　　本综述系统阐述了肠道菌群如何通过代谢调节、免疫调控及微环境重塑等机制，显著影响结直肠癌（CRC）化疗药物（如5-FU、伊立替康、奥沙利铂）的疗效与毒性。重点探讨了微生物酶（如β-葡萄糖醛酸酶）在药物再活化与毒性诱导中的作用，并提出了以益生菌、益生元、粪菌移植（FMT）及酶抑制剂为代表的菌群靶向治疗策略，为优化CRC化疗方案及推进精准肿瘤治疗提供了新视角。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，约占所有癌症及其死亡病例的10%。尽管筛查和手术技术不断进步，CRC的发病率仍在全球范围内上升，尤其在低收入和中等收入国家。化疗仍是CRC治疗的基石，特别是在转移性和晚期疾病中，常用药物包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康和奥沙利铂，它们常以联合方案形式使用，如FOLFOX（5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂）和FOLFIRI（5-FU、亚叶酸钙和伊立替康）。然而，患者间治疗反应、化疗耐药性和毒性（如黏膜炎和腹泻）的差异显著，影响了治疗效果和生活质量。

近十年的微生物组研究进展揭示了肠道菌群在宿主生理中的关键作用，包括免疫调节、代谢调控和药物生物转化。肠道菌群是由数万亿微生物（主要是细菌）组成的极其动态的群落，执行广泛的代谢功能。这些微生物可直接或间接影响化疗药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）和药效学（药物疗效和毒性）。证据证实，肠道菌群组成和功能的改变（即菌群失调）与CRC发病机制和治疗反应调节密切相关。某些细菌物种，如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和大肠杆菌（Escherichia coli），已被证明与肿瘤进展、宿主免疫系统反应调节和化疗耐药机制增强有关。菌群失调以微生物多样性减少和致病类群过度生长为特征，会加剧化疗诱导的毒性（如黏膜炎、肝毒性）和全身炎症，使患者管理复杂化。

肠道菌群作为动态治疗靶点，激发了人们对菌群靶向干预措施的兴趣，如益生菌、益生元和FMT，这些策略在提高化疗疗效、降低毒性和实现个性化治疗方面显示出潜力。本综述认为，肠道菌群是优化CRC化疗结果的关键杠杆，通过菌群信息诊断和治疗为精准肿瘤学提供了途径。

2 肠道菌群的组成和功能

人类肠道菌群是一个复杂的生态系统，由数万亿微生物组成，包括细菌、古菌、病毒和真菌，其中细菌是主要组成部分。大多数肠道细菌物种属于四个主要门：厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）。厚壁菌门和拟杆菌门占健康个体微生物种群的90%以上，但其相对丰度可能因年龄、饮食、地理位置和健康状况等因素而显著差异。

肠道菌群发挥多种基本功能，对维持宿主稳态至关重要。这些功能包括将不可消化的膳食纤维发酵成短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，这些酸作为结肠细胞的能量来源并调节免疫反应。此外，菌群在合成必需维生素（如维生素K、B族维生素）、调节脂质代谢以及通过竞争排斥和产生抗菌化合物保护 against 病原微生物方面起着关键作用。

除了代谢贡献外，肠道菌群显著影响宿主免疫系统的发育和功能。它教育免疫细胞，塑造促炎和抗炎反应之间的平衡，并维持肠道屏障的完整性。肠道菌群组成或功能的扰动（称为菌群失调）与多种疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）、肥胖、糖尿病和各种癌症，尤其是CRC。最近的发现表明，特定的微生物类群可能直接与化疗药物相互作用，要么将其代谢为无活性化合物，要么将其转化为毒性更强的衍生物，从而影响药物的疗效和安全性。这些见解强调了理解肠道菌群在健康、疾病以及治疗干预中作用的必要性。

3 CRC中的化疗药物

化疗是CRC全身治疗的基石，无论是在切除癌症的辅助 setting 中，还是在晚期和转移性癌症的姑息治疗 setting 中。尽管靶向治疗（如抗EGFR和抗VEGF单克隆抗体）取得了革命性进展，并引入了免疫治疗策略，但细胞毒性化疗对于改善疾病各阶段的生存仍然不可或缺。CRC治疗中常用的化疗药物包括氟尿嘧啶类（如5-FU及其口服前药卡培他滨）、伊立替康和奥沙利铂。这些药物通常以联合方案形式使用，如FOLFOX、FOLFIRI和CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂），以增强对肿瘤的细胞毒性、延迟耐药性的发展并提高总生存率和无进展生存率。

5-FU抑制胸苷酸合成酶（TS），损害DNA合成，是CRC治疗的主力。卡培他滨提供了一种口服等效物，其在肿瘤组织内优先被酶转化为5-FU，从而增强选择性并降低全身毒性。伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，破坏DNA复制和转录；奥沙利铂通过创建DNA-铂加合物诱导细胞毒性，导致 apoptosis。联合化疗方案与单药治疗相比显著改善了结果，但会带来累积毒性，如中性粒细胞减少、腹泻、黏膜炎、肝毒性和神经毒性。方案选择通常根据疾病阶段、患者合并症、 performance status 和分子标志物（如RAS和BRAF突变和错配修复状态）进行个体化。维持策略平衡疗效和耐受性。部分由菌群-药物相互作用驱动的患者间反应差异仍然是一个重大挑战。化疗药物与肠道菌群之间的复杂动力学对于优化CRC治疗至关重要。

3.1 氟尿嘧啶类：5-FU和卡培他滨

5-FU是CRC化疗治疗方案的关键组成部分。其细胞毒性的主要机制是抑制胸苷酸合成酶（TS），这对胸苷合成至关重要，从而阻断DNA复制。5-FU代谢物也整合到RNA中，干扰其功能和处理。

卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶前药，通过被肿瘤组织内经常过度表达的酶——胸苷磷酸化酶酶促转化为5-FU，提高肿瘤选择性并降低全身副作用。

然而，氟尿嘧啶毒性和代谢存在显著的个体间差异。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）酶（由DPYD基因编码）缺陷导致的5-FU catabolism 减少可引起严重毒性。除了宿主遗传 makeup 外，最近的研究将肠道菌群与氟尿嘧啶的代谢和解毒联系起来，这可能会改变毒性谱和治疗效果。

3.2 伊立替康

伊立替康是一种半合成喜树碱前药，被肝和肠羧酸酯酶转化为活性代谢物SN-38，后者抑制DNA拓扑异构酶I并诱导增殖肿瘤细胞 apoptosis。SN-38随后在肝脏通过葡萄糖醛酸化解毒，形成无毒代谢物SN-38-葡萄糖醛酸苷（SN-38G），其排泄到胆汁中并进入肠道。然而，某些肠道菌群能够通过细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用将SN-38G重新转化为活性SN-38，导致黏膜损伤和延迟性腹泻，这限制了伊立替康的临床使用。

为了应对这一挑战，已经付出了巨大努力来设计细菌β-葡萄糖醛酸酶的选择性抑制剂，这些抑制剂对人类酶无活性，旨在减轻伊立替康诱导的胃肠道毒性而不损害药物的抗肿瘤活性。临床前模型已显示出有希望的结果，证实了菌群靶向治疗作为化疗辅助手段的价值。重要的是，个体间肠道微生物种群和β-葡萄糖醛酸酶活性的差异解释了患者间伊立替康毒性和治疗效果的差异。患者间β-葡萄糖醛酸酶产生细菌的种群密度、宿主UGT1A1多态性以及一般肠道黏膜健康都影响伊立替康的临床结果。对患者肠道菌群的特征分析，以及UGT1A1突变的药物遗传学筛查，为个性化伊立替康化疗提供了 promise。此类方法可能有助于优化给药方案、改进毒性管理和提高治疗效果。

3.3 奥沙利铂

奥沙利铂是第三代铂络合物，形成DNA加合物，导致DNA复制和转录抑制，引起凋亡细胞死亡。与顺铂和卡铂相比，其作用机制不同，对CRC具有更高的活性。与伊立替康不同，奥沙利铂不被肠道菌群广泛代谢。然而，奥沙利铂诱导的黏膜损伤导致局部炎症和菌群失调，这反过来可以影响免疫反应，从而调节治疗效果和周围神经病变的形成，这是一种常见的剂量限制性毒性。越来越多的证据表明，操纵肠道菌群可以为减轻奥沙利铂诱导的毒性提供一种新方法，而不牺牲抗癌活性。

联合方案：FOLFOX和FOLFIRI 为了提高临床有效性，化疗药物通常用于多药方案。CRC最常用的两种方案是FOLFOX（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）和FOLFIRI（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康）。亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸）增加5-FU对胸苷酸合成酶的亲和力，从而增强其细胞毒性作用。两种联合方案与单药治疗相比，均与更高的反应率、无进展生存期和总生存期相关。然而，联合方案也增加了毒性风险。胃肠道毒性、骨髓抑制和神经病变是显著的不良事件。肠道菌群通过调节黏膜完整性和全身炎症，似乎在 these outcomes 中扮演重要角色。最近的研究指出，微生物调节是减少联合方案毒性而不牺牲抗肿瘤活性的有前途的方法。

4 肠道菌群对化疗代谢的影响

4.1 化疗药物的微生物酶修饰

肠道菌群拥有多种酶活性，深刻影响药物药代动力学和药效学。最充分记录的实例之一是细菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，其在伊立替康代谢中起核心作用（图1）。肝葡萄糖醛酸化后，SN-38G排泄到肠道中，微生物β-葡萄糖醛酸酶可将其裂解回其毒性代谢物SN-38。在肠腔中的再活化导致黏膜损伤并产生剂量限制性胃肠道毒性，最显著的是延迟性腹泻，这严重损害患者对治疗方案的依从性并降低生活质量。

分离细菌β-葡萄糖醛酸酶作为伊立替康毒性的主要决定因素，推动了研究开发细菌酶的选择性抑制剂，同时保留宿主葡萄糖醛酸化。这种靶向治疗旨在减少胃肠道副作用，同时保持伊立替康的抗癌功效，代表了改善该药物治疗比率的新方法。涉及β-葡萄糖醛酸酶抑制剂的临床前模型已证明在毒性降低方面有希望的结果，且不丧失抗肿瘤活性，表明菌群靶向辅助治疗的前景。

除了伊立替康，微生物酶也参与其他抗癌化疗药物的生物转化。例如，从肠道菌群回收的二氢嘧啶脱氢酶（DPDs）与5-FU（CRC治疗中的一种模型药物）的 catabolism 有关。5-FU的过度微生物 catabolism 可以降低全身药物浓度，可能损害治疗效果。相反，微生物DPD活性的改变可能导致不稳定的药物暴露水平，增加毒性风险。此外，初步研究表明，其他微生物酶，如偶氮还原酶、硝基还原酶和硫酸酯酶，可能代谢其他抗癌药物，尽管 each 的具体临床相关性有待进一步阐明。总的来说，这些发现突出了微生物酶活性在控制CRC化疗药物代谢、治疗效果和毒性谱方面的重要功能。它们进一步表明，在个性化肿瘤治疗设计中，需要考虑整合的菌群-药物相互作用。

4.2 菌群驱动的化疗耐药机制

许多研究已经确定了促进化疗耐药或增强CRC化疗药物疗效的肠道微生物物种（表1；图2）。几份报告已经确定了几种细菌物种， notably 具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），作为CRC化疗耐药的关键参与者。F. nucleatum，通常在CRC组织中富集，通过激活自噬途径和抑制肿瘤细胞凋亡，与增强对常用药物如5-FU和奥沙利铂的耐药性有关。这种细菌作用于癌症细胞上的Toll样受体（ specifically TLR4），导致MYD88依赖性信号通路激活和自噬相关基因诱导，从而降低癌症细胞对化疗诱导细胞死亡的敏感性。

除了F. nucleatum，其他微生物物种，如大肠杆菌（Escherichia coli）和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），也被报道在调节肿瘤免疫微环境中发挥作用，导致免疫逃逸并随后促进化疗药物耐药。拥有聚酮合酶（pks）基因组岛的大肠杆菌能够产生colibactin，一种基因毒素，可诱导DNA损伤并可能导致肿瘤异质性和治疗耐药性。

源自微生物代谢的代谢物 also 负责诱导化疗耐药表型。次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸，由肠道微生物代谢初级胆汁酸产生，据报道可诱导癌症细胞中的促生存信号通路，如NF-κB和STAT3，从而增加炎症、上皮-间质转化（EMT）和凋亡抵抗。此外，某些SCFAs，包括丁酸盐，虽然在大多数情况下在早期癌变中具有抗炎和保护作用，但可能通过调节组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性和细胞能量代谢诱导肿瘤细胞生存和药物耐药。

总的来说，这些发现突出了肠道菌群及其代谢物通过其重塑肿瘤微环境、调节癌症细胞行为和干扰化疗效果的复杂和多方面过程。意识到这些菌群-肿瘤相互作用为设计靶向治疗方法来 counter 菌群介导的药物耐药开辟了新途径，例如菌群调节、选择性细菌清除和细菌信号通路抑制。

4.3 化疗诱导毒性的调节

肠道菌群在调节宿主对化疗诱导毒性的反应中起着至关重要的作用，无论是在治疗相关严重性还是并发症恢复方面。靶向分裂癌症细胞的化疗也损害肠道上皮衬里，导致黏膜通透性增加、微生物易位和局部免疫稳态破坏。这种受损的屏障完整性允许腔腔微生物及其产物，如脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白，进入全身循环，这通过Toll样受体和其他模式识别受体触发级联炎症反应。由此产生的全身和局部炎症加剧了化疗诱导的毒性，例如黏膜炎、腹泻、肝毒性以及对机会性感染的易感性增强。

黏膜炎，涉及疼痛的黏膜炎症和溃疡，与微生物菌群失调最密切相关，其中 commensal 生物如乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的减少以及致病物种如肠球菌（Enterococcus）和大肠杆菌（Escherichia coli）的过度生长进一步破坏了黏膜愈合。菌群失调介导的促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的增加 also 维持上皮损伤和全身毒性。

有新证据表明，恢复微生物稳态可以减轻化疗毒性。补充益生菌， particularly 鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）和短双歧杆菌（Bifidobacterium breve），在临床和临床前试验中已成功减少黏膜炎和腹泻的发生率和严重程度。益生元，选择性增加有益细菌的生长并诱导释放屏障促进代谢物如SCFAs，代表了一种不同的治疗方法来避免黏膜损伤和控制全身免疫反应。

FMT正在成为一种更综合的方法，以在化疗诱导的菌群失调后恢复微生物功能和多样性。一期临床试验在缓解难治性腹泻、改善黏膜愈合和减少化疗后全身炎症方面给出了有希望的结果。然而，标准化的FMT方案、供体筛查和长期安全性评估在广泛临床应用之前是必不可少的。此外，选择性靶向细菌产物，例如使用中和LPS或抑制微生物β-葡萄糖醛酸酶的药剂，是一种新的辅助策略，用于最小化毒性而不广泛损害肠道菌群。

通过 such 菌群导向治疗， together 与传统的支持性护理干预措施，可以显著改善化疗期间的临床结果和生活质量。总的来说，这些发现突出了肠道菌群在调节宿主对化疗毒性易感性中的关键功能，并证实了将菌群调节疗法纳入肿瘤支持性护理常规协议实践的必要性。

4.4 肠道菌群作为化疗反应的预测因子

根据微生物组研究的最新发展，肠道微生物组成可能是化疗有效性的预测生物标志物。某些微生物特征与更好的治疗结果和增加的生存率有关，例如阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和梭菌目（Clostridiales）有益成员的富集。另一方面，以致病类群为主或表现出多样性减少的微生物谱与较差的治疗结果和增加的毒性风险相关。

例如，A. muciniphila 通过促进CD8⁺ T细胞募集到肿瘤微环境，增强奥沙利铂在CRC中的疗效，这放大了化疗诱导的肿瘤细胞死亡。这种效应是通过微生物刺激树突状细胞产生IL-12介导的， fostering 一种Th1偏向的免疫反应，与化疗协同作用。此外，富含A. muciniphila的微生物群落可以通过减少免疫抑制性髓源性抑制细胞（MDSCs）来改变肿瘤微环境，从而增强化疗药物的细胞毒性作用。

类似地，特定的梭菌目菌株，如Roseburia物种，通过增强肿瘤内CD4⁺ T细胞浸润和IFN-γ production， bolstered 化疗结果，这使CRC肿瘤对5-FU和奥沙利铂敏感。这种免疫调节是由激活模式识别受体的微生物代谢物驱动的，独立于短链脂肪酸或胆汁酸。

这些免疫介导的机制强调了微生物谱分析不仅作为预测工具，而且作为优化CRC化疗疗效的菌群靶向干预指南的潜力。

5 临床意义和治疗机会

5.1 菌群-药物相互作用的临床影响

肠道菌群影响化疗毒性和有效性的 mounting 证据对CRC的治疗产生了重要的临床影响。肠道微生物组成和功能的差异 increasingly 与患者间治疗反应变异性有关，这以前主要归因于宿主遗传因素。菌群失调可以恶化化疗诱导的毒性，如黏膜炎、腹泻和全身感染。它的特征是致病物种的过度生长和有益 commensals 的耗竭。此外，通过鼓励炎症、损害上皮完整性和改变肿瘤微环境以支持癌症扩散，菌群失调的微生物群可能损害治疗反应。这些结果强调了将微生物评估纳入临床实践的必要性，以便更准确地预测治疗结果和控制CRC患者的副作用。

5.2 菌群靶向治疗策略

鉴于肠道菌群在化疗疗效中扮演核心角色重要性，已经提出了许多治疗策略来操纵微生物群并促进临床反应。其中之一是使用益生菌，其代表活的、有帮助的微生物，能够恢复微生物群平衡、改善黏膜屏障完整性和调节免疫反应。临床研究已经确定，以乳杆菌和双歧杆菌菌株形式补充益生菌可以减少CRC患者化疗诱导的腹泻和黏膜炎。益生元，是不可消化的膳食纤维分子，通过选择性刺激有利的肠道细菌生长起作用， also 提供 great promise。随着短链脂肪酸 production 增强和上皮健康保持，益生元可能减少与治疗相关的毒性，并在癌症化疗期间促进肠道屏障。

另一种新治疗是FMT，其中来自具有健康微生物群的供体的粪便材料被给予患者，以用正常微生物群重新填充他们的肠道。初步 findings 表明，FMT可以恢复微生物多样性，逆转化疗诱导的菌群失调，并 potentially 改善癌症患者的治疗结果。大规模随机对照试验仍然需要确认FMT在肿瘤患者中的安全性、有效性和最佳方案。

微生物酶功能的选择性调节 also 正在被研究。例如，通过特定抑制剂抑制细菌β-葡萄糖醛酸酶可以阻断伊立替康诱导的胃肠道毒性而不破坏 overall 微生物群。这些靶向菌群的策略是一个新的和令人兴奋的领域，用于减少化疗副作用。

5.3 迈向菌群信息的精准肿瘤学

将微生物谱分析整合到肿瘤学中有潜力彻底改变精准医学。通过识别可以预测化疗有效性或毒性的个体微生物生物标志物，临床医生可能能够对患者进行分层并相应地定制治疗。个性化的菌群调节治疗，包括靶向益生菌递送、饮食修改和微生物群衍生的治疗剂，可以优化个体结果。此外，理解微生物群的功能能力，而不是分类组成，将是关键的。宏基因组学、宏转录组学和代谢组学技术将使微生物群-药物-宿主相互作用能够在下一层水平上被理解，使得开发下一代菌群靶向诊断和治疗成为可能。

总的来说，利用肠道菌群代表了一个潜在的方向，以增强CRC化疗的疗效和安全性，使我们更接近真正个性化癌症治疗的最终理想。

6 结论

肠道菌群与化疗药物之间复杂的相互作用 increasingly 被认为是CRC治疗反应和毒性的关键决定因素。有 growing 证据表明，肠道菌群不仅仅是一个无辜的旁观者，而且是一个积极的调节器，可以代谢化疗药物、调节全身 immunity、重编程肿瘤微环境并改变宿主对治疗相关 adverse 效应的易感性。菌群失调，就减少的微生物多样性和致病分类群的增加而言， consistently 与 reduced 治疗疗效、增加的化疗耐药性和加重的毒性相关，这表明迫切需要将更多的菌群思维引入肿瘤实践。

治疗性肠道菌群调节已证明是一种有前途的方法，可以在不恶化副作用的情况下增强化疗疗效。益生元和益生菌补充、FMT和选择性细菌酶抑制（例如 against β-葡萄糖醛酸酶）等治疗的临床前和早期临床试验已在减少化疗诱导的毒性和改善治疗反应方面显示出积极结果。特别地，使用针对肿瘤环境量身定制的下一代益生菌和个体化营养程序正在兴起，作为优化肠道微生物组成以朝向抗肿瘤免疫和药物代谢的一种方式。

此外，微生物谱分析 also 是一个非常有前途的预测和预后生物标志物。识别改善治疗反应或毒性风险的微生物特征可能实现患者分层和定制治疗。多组学技术的发展 further 增强了我们破译功能性微生物群-宿主-药物相互作用和识别可操作生物标志物的能力。

总的来说，这些结果将肠道菌群定位为不仅是CRC治疗成功的关键调节器，而且是一个治疗靶点。将菌群靶向诊断和治疗纳入常规肿瘤护理有潜力从根本上改变CRC护理， initiating 一个精准医学时代，其中治疗方案不仅由肿瘤的遗传谱信息 inform，而且由个体的微生物种群信息 inform。大规模、长期的临床试验将在未来需要验证这些方法并为癌症治疗中的菌群操纵建立标准化协议。

7 挑战和未来方向

7.1 微生物群的个体间和时间变异性

肠道菌群组成和功能的高个体间变异性——由饮食、生活方式、遗传、药物使用和环境暴露塑造——限制了普适性并使跨队列的可重复性复杂化。关键的是，功能异质性（例如，微生物酶活性如β-葡萄糖醛酸酶的差异）可以以不可预测的方式改变药物代谢和治疗结果。纵向不稳定性 further 强调了重复采样和标准化分析流程的必要性。

7.2 菌群靶向干预的有限和异质性临床证据

虽然临床前数据令人信服，但CRC化疗中益生菌、益生元和其他菌群调节策略的临床证据仍然受限于小样本量、短随访时间、异质性产品/剂量/菌株和可变终点。需要使用标准化干预措施和临床有意义终点的 well-powered、多中心随机对照试验来定义疗效和安全性。

7.3 FMT缺乏标准化

跨研究中，FMT方案在供体选择和筛查、样本制备（新鲜与冷冻；胶囊与结肠镜检查）、剂量和定植监测方面差异很大，引起了关于安全性、可重复性和可扩展性的担忧。统一、质量控制的制造和共识临床协议是常规肿瘤学整合的先决条件。

7.4 方法学协调和临床相关终点

采样（粪便与黏膜）、测序（16S与鸟枪法）和生物信息学流程的异质性阻碍了跨研究比较。宏基因组学、代谢组学和单细胞分析等多组学技术的最新进展提供了前所未有的机会，以加深我们对CRC化疗中肠道微生物组-药物相互作用的理解。宏基因组学，通过高通量鸟枪法测序实现，允许全面分析微生物群落及其功能基因，揭示特定类群和酶（如β-葡萄糖醛酸酶）如何调节化疗药物代谢。代谢组学提供对影响药物疗效和毒性的微生物代谢物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸）的见解，而单细胞分析阐明了微生物群、宿主免疫细胞和肿瘤微环境之间的细胞水平相互作用。这些技术能够精确识别预测治疗结果的微生物特征和功能通路，例如化疗耐药性或毒性谱。为了充分利用这些进展，未来的研究必须优先考虑标准化操作程序、预注册协议和透明数据共享。终点应超越分类学转变，包括来自多组学方法（宏基因组学、宏转录组学、代谢组学）的功能读数和临床相关结果，如反应率、毒性等级和生存。将这些尖端技术整合到微生物群研究中将增强我们开发靶向诊断和治疗的能力，为CRC中菌群信息的精准肿瘤学铺平道路。

7.5 转化路径和监管考虑

从关联信号推进到可操作工具需要机制验证、因果类群/功能的识别以及具有一致效力的 defined 联盟或工程菌株的开发。清晰的监管路径和药物警戒框架对于确保产品质量和长期安全性至关重要，特别是对于活体生物治疗产品。

通过协调的、基于证据的策略应对这些多方面的挑战，对于充分利用肠道菌群在结直肠癌治疗中的治疗潜力，并为其安全有效地整合到标准肿瘤护理中铺平道路至关重要。