CLEC11A：结肠腺癌预后与免疫治疗响应的新型生物标志物

　　本研究针对结肠腺癌（COAD）预后差及免疫治疗响应率低的临床难题，系统探讨了C型凝集素域家族11成员A（CLEC11A）的临床意义及免疫调控机制。通过多组学分析发现CLEC11A在COAD组织中显著高表达，且与晚期T/N分期、不良预后及免疫细胞浸润密切相关。研究证实CLEC11A通过调节肿瘤微环境中免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）表达，可能成为预测免疫治疗响应的潜在靶点，为COAD的精准免疫治疗提供新策略。

　　

结肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其中结肠腺癌（COAD）占结肠癌病例的90%以上，已成为癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术、化疗和放疗等治疗手段不断进步，但由于早期症状隐匿且诊断延迟，COAD患者的五年生存率仍不理想。近年来，肿瘤免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）为癌症治疗带来革命性进展，但仅部分患者能从中受益。研究发现，只有约15%的结直肠癌患者呈现高度微卫星不稳定性（MSI-H），而大多数患者表现为微卫星稳定（MSS）或错配修复功能完整（pMMR），导致肿瘤免疫原性低、淋巴细胞浸润少，形成“冷”肿瘤微环境，对免疫治疗响应较差。因此，探索新的预后标志物和免疫治疗靶点成为当前研究的迫切需求。

C型凝集素域家族11成员A（CLEC11A）是一种最初在造血细胞中发现的生长因子，参与细胞增殖和分化调控。近年研究发现，CLEC11A在多种癌症中异常表达，但其在COAD中的作用尚不明确。为此，研究人员在《Discover Oncology》发表了最新成果，系统揭示CLEC11A在COAD中的表达特征、临床意义及免疫调控机制。

本研究主要采用以下关键技术方法：从TCGA数据库获取478例COAD患者的基因表达谱和临床数据，从GEO数据库获取GSE110224数据集（含17对癌与癌旁组织）；利用生物信息学工具分析CLEC11A表达与临床病理特征及预后的关联；采用TIMER、MCP-counter和CIBERSORT算法评估免疫细胞浸润；通过GSEA和ESTIMATE算法分析肿瘤微环境特征；运用limma包筛选差异表达基因（DEGs），并进行GO/KEGG功能富集分析；最后通过共识聚类将患者分为不同亚组并评估免疫治疗响应潜力。

3.1 基线特征与CLEC11A表达分析

研究纳入TCGA中478例COAD患者，详细记录了其临床病理特征。通过非配对和配对分析均发现，COAD组织中CLEC11A表达显著高于正常组织（P<0.01），GEO数据集验证了这一结果。

进一步分析显示，CLEC11A高表达与晚期T分期、N分期、病理分期以及结肠息肉病史显著相关（P<0.05），但与M分期、性别、年龄和BMI无显著关联。

3.2 预后价值验证

生存分析表明，CLEC11A高表达患者总体生存（OS）和疾病特异性生存（DSS）显著缩短（P<0.05），但无进展间期（PFI）无显著差异。

Cox回归分析确认CLEC11A是COAD的独立预后因素（P<0.05）。基于CLEC11A表达构建的诺模图能有效预测1、3、5年生存率，校准曲线显示模型预测准确性良好。

3.3 免疫特征关联分析

TIMER数据库分析显示CLEC11A表达与CD4⁺ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞浸润呈正相关。

MCP-counter和CIBERSORT算法进一步验证了这一结论。ESTIMATE算法分析表明CLEC11A与肿瘤微环境中的免疫评分和基质评分显著正相关。此外，CLEC11A表达与PD-L1（CD274）、CTLA4、LAG3等关键免疫检查点分子表达均呈正相关（P<0.01）。

3.4 差异基因与功能富集分析

共鉴定出1091个CLEC11A相关差异表达基因（DEGs），其中1080个上调、11个下调。

KEGG富集分析显示这些基因主要参与细胞粘附分子、细胞因子-细胞因子受体相互作用等通路；GO分析表明其与细胞外基质（ECM）组织、胶原-containing ECM等生物学过程相关。

3.5 亚组分析与免疫治疗预测

基于DEGs的共识聚类将患者分为cluster 1和cluster 2两个亚组。

PCA分析显示两组明显分离。cluster 1亚组免疫检查点表达更高，TIDE评分更低，提示该组患者可能对免疫检查点阻断（ICB）治疗更敏感。

本研究首次系统阐明CLEC11A在COAD中的表达特征和临床意义，证实其作为独立预后因子的价值。更重要的是，研究发现CLEC11A高表达与免疫细胞浸润和免疫检查点分子表达密切相关，提示其可能通过调节肿瘤微环境影响免疫治疗响应。通过功能富集分析发现CLEC11A相关基因主要参与细胞粘附和ECM组织等过程，这与C型凝集素家族成员在肿瘤迁移和免疫调节中的已知功能一致。亚组分析进一步表明基于CLEC11A相关基因的分类能有效区分免疫治疗潜在响应人群。这些发现不仅为COAD预后评估提供新的生物标志物，也为免疫治疗靶点开发提供理论依据。尽管本研究存在基于生物信息学分析的局限性，但为后续实验验证奠定坚实基础，未来通过体内外实验深入探索CLEC11A的具体机制将具有重要临床转化价值。