综述：急性髓系白血病的靶向和表观遗传治疗

　　本综述系统阐述了急性髓系白血病（AML）靶向与表观遗传治疗的最新进展。文章深入剖析了针对IDH、FLT3、BCL-2和Menin等关键突变靶点的抑制剂（如ivosidenib、gilteritinib、venetoclax），并探讨了DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）等表观遗传疗法的应用。同时展望了基因编辑（如CRISPR/Cas9）和CAR-T细胞疗法等前沿方向，强调通过联合治疗和个性化策略改善AML患者预后。

　　

1 引言

白血病是一种起源于骨髓的血癌，其特征是产生异常且功能失调的血细胞。急性髓系白血病（AML）是由骨髓中髓系细胞的异常增殖和分化引起的，其发生与发展涉及复杂的遗传和表观遗传改变。随着对AML发病机制的深入理解，精准医疗策略逐渐成为治疗前沿。

2 AML的靶向治疗

靶向治疗通过针对癌症细胞特有的分子靶点，实现更精准的治疗效果。在AML中，针对特定基因突变的靶向药物已显著改善患者预后。

2.1 IDH抑制剂

IDH1和IDH2突变见于约15-20%的AML患者，导致致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积累，进而引起表观遗传紊乱和细胞分化受阻。IDH抑制剂如ivosidenib（IDH1抑制剂）和enasidenib（IDH2抑制剂）通过抑制突变IDH酶，降低2-HG水平，恢复白血病细胞的正常分化。

2.2 FLT3抑制剂

FLT3突变是AML中最常见的突变之一，见于约30-35%的新诊断病例。FLT3抑制剂分为第一代（如midostaurin和sorafenib）和第二代（如quizartinib和gilteritinib）。这些药物通过抑制FLT3受体及其下游信号通路，改善FLT3突变患者的生存率。然而，耐药性的出现促使了序贯或双重抑制策略的探索。

2.3 BCL2抑制剂

BCL2抑制剂如venetoclax通过靶向抗凋亡蛋白BCL2，释放促凋亡蛋白BAK和BAX，诱导癌细胞凋亡。Venetoclax与去甲基化药物（如azacitidine或decitabine）联合使用，在未经治疗的老年AML患者中显示出显著疗效。

2.4 Menin抑制剂

Menin抑制剂针对KMT2A重排（KMT2Ar）或NPM1突变（NPM1mt）的AML亚型。Menin作为核支架蛋白，在KMT2Ar白血病中维持KMT2A融合蛋白的致癌活性。Menin抑制剂如revumenib和ziftomenib通过阻断menin与KMT2A的相互作用，抑制白血病细胞的增殖和生存。

3 AML的表观遗传治疗

表观遗传调控涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰等可逆变化，在AML发病中扮演关键角色。约70%的AML复发突变影响表观遗传调控因子。

3.1 AML的表观遗传疗法

表观遗传疗法通过逆转AML中的异常表观遗传改变，恢复基因的正常表达。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）如azacitidine和decitabine已用于治疗不适合强化化疗的AML患者。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过增加组蛋白乙酰化水平，促进与细胞分化、细胞周期调控和凋亡相关的基因表达。此外，针对其他表观遗传调节因子如LSD1和DOT1L的抑制剂也在开发中。

RNA修饰，特别是N6-甲基腺苷（m6A），作为新的表观遗传调控层，参与RNA代谢的多个环节。m6A“写入器”（如METTL3、METTL14）、“擦除器”（如FTO、ALKBH5）和“读取器”（如YTHDF1-3）的动态平衡对白血病发生有重要影响。例如，METTL3过表达增加MYC和BCL2转录本的翻译，促进AML细胞增殖；而抑制FTO可抑制AML细胞生长并增加对化疗药物的敏感性。

4 AML治疗概述

AML治疗的进步得益于对基因组和分子层面的深入理解。靶向突变基因（如FLT3和IDH）的药物、BCL2抑制剂以及去甲基化药物与venetoclax的联合方案，已显著改善患者预后。此外，基因治疗和免疫治疗作为新兴策略，展现出克服耐药性和提高长期生存率的潜力。

4.1 AML的基因治疗

基因治疗为AML提供了新的治疗方向，尤其是针对复发或难治性病例。通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9），研究人员开发出保护健康造血细胞免受靶向治疗毒性的策略。例如，tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）是一种通过CRISPR/Cas9技术敲除CD33的异体造血干细胞移植产品，使移植细胞对CD33靶向药物（如gemtuzumab ozogamicin）产生耐药性，从而减少对正常细胞的毒性。

类似地，针对CD123的基因编辑策略通过碱基编辑器（BEs）和先导编辑器（PEs）精确修改CD123表位，使其免受CAR-T细胞识别，同时保留HSPC的正常功能。此外，针对CD7和CD19的CAR-T疗法也在AML治疗中展现出潜力。例如，CD7 CAR-T细胞通过“自然选择”避免自相残杀，CD19 CAR-T疗法在CD19阳性复发t(8;21) AML患者中表现出高安全性和有效性。

T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法针对HLA分子呈递的抗原（如WT1），通过CRISPR/Cas9编辑内源性TCR链，提高治疗性TCR的表达和特异性。联合策略（如CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂或去甲基化药物联用）正在探索中，以增强抗肿瘤效果并克服耐药机制。

5 未来展望

提高AML患者的生存率并减少治疗相关毒性是医学从业者的主要目标。基因治疗作为潜在未来方向，涉及多种策略，包括传递细胞毒性、促凋亡或抗增殖蛋白的基因，以及增强免疫系统抗癌能力的基因（如细胞因子IL-2、IL-7、IL-12或免疫调节分子CD40、CD80和干扰素β）。

5.1 改进的递送方法和靶向策略

高效递送载体至特定细胞或组织是基因治疗的关键挑战。病毒载体（如慢病毒、逆转录病毒和腺相关病毒（AAV））在造血细胞基因递送中占主导地位。AAV载体因其低基因组整合频率和最小免疫反应，成为长期基因表达的有效工具。为了增强治疗载体与靶细胞的结合，研究人员开发了双特异性偶联物和AAV修饰策略。随机肽展示文库的应用使得能够筛选在病毒衣壳背景下高效转导特定细胞类型的肽配体。

5.2 与现有治疗的联合策略

联合靶向药物以抵消肿瘤细胞生存通路冗余的策略在多种肿瘤类型中获得关注。在AML中，去甲基化药物（DNMTi）与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联用，可协同诱导凋亡并增强microRNA表达，进而下调癌基因。例如，蛋白酶体抑制剂bortezomib与decitabine联合通过上调miR-29b抑制髓系白血病发生相关基因，产生显著缓解率。

BET（溴域和额外终端）抑制剂（如JQ1）与HDACi（如panobinostat）联用，在AML细胞中协同诱导凋亡，并提高小鼠异种移植模型的生存率。

5.3 个性化基因治疗的发展

基因组技术的进步（如全局基因表达分析、下一代测序（NGS）和单核苷酸多态性（SNP）阵列分析）促进了AML遗传改变的精确识别。这些工具为分子靶向治疗奠定基础。未来，整合胚系和体细胞基因组数据、表观遗传和转录组分析，将形成AML治疗决策的分子基础。

CRISPR/Cas9基因组筛选鉴定了关键AML生存基因（如表观遗传调节因子KAT7和YTHDC1），为开发针对白血病细胞特异性的个性化疗法铺平道路。同时，CRISPR编辑与CAR-T细胞工程的结合在临床前模型中显示出对耐药AML克隆的增强疗效。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）成为绘制AML肿瘤内异质性和发现负责治疗耐药或复发的罕见亚群的有力工具。研究发现新的细胞状态和表面标记物，可作为未来基因治疗靶点或药物递送系统的基础。此外，提高基因编辑治疗安全性的努力也在进行中，例如通过编辑造血干细胞删除抗原靶点（如CD33），以在保留造血功能的同时选择性靶向白血病细胞。

6 结论

急性髓系白血病（AML）的治疗已从传统化疗和干细胞移植转向精准医疗。靶向治疗（如FLT3和IDH抑制剂）、表观遗传治疗（如DNMT和HDAC抑制剂）以及基因治疗（如CRISPR/Cas9和CAR-T疗法）的发展，为改善患者预后提供新希望。然而，AML的异质性和耐药机制仍是重大挑战。未来，通过联合治疗、个性化策略和先进分子技术，有望实现更持久缓解、减少毒性，并提高患者长期生存率和生活质量。