综述：解码环状RNA与NF-κB通路在致癌作用中的功能角色

　　本综述系统解析了环状RNA（circRNA）通过miRNA海绵作用、蛋白互作及编码功能肽等机制调控NF-κB信号通路的全新机制，揭示了circRNA/NF-κB轴在肿瘤增殖、转移、免疫逃逸中的核心作用，为癌症诊断标志物开发和靶向治疗提供了突破性视角。

　　

2 肿瘤中环状RNA的生物发生与功能

环状RNA通过反向剪接机制形成共价闭合环状结构，具有比线性RNA更高的稳定性。根据序列组成可分为外显子circRNA（ecircRNA）、内含子circRNA（ciRNA）和外显子-内含子circRNA（EIciRNA）三大类。其功能机制包括：作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miRNA（如CiRS-7结合miR-7）；与蛋白质相互作用（如circDHX8结合RNF5调控ATG2B降解）；调控基因转录（如EIciRNA通过U1 snRNP和RNA聚合酶II激活亲本基因）；编码功能肽（如circMTHFD2L编码的CM-248aa抑制胃癌进展）。

3 NF-κB通路的结构、信号模式与肿瘤发生意义

NF-κB转录因子家族包含p50、p52、RelA、c-Rel和RelB五个亚基，通过经典和非经典通路激活。经典通路由TNF-α、IL-1等激活IKK复合物，导致IκB降解和NF-κB核转位；非经典通路由CD40L、BAFF等激活NIK/IKKα介导的p100加工为p52。该通路异常激活与肿瘤发生、治疗耐药和免疫调控密切相关（如MMP1通过NF-κB促进乳腺癌耐药，ADAM12增强胶质瘤TMZ耐药）。

4 circRNA调控NF-κB通路的主要机制

4.1 miRNA海绵作用

circRNA通过MREs吸附miRNA解除其对靶基因的抑制。例如circ_0021727吸附miR-23b-5p激活TAB1/NF-κB通路；circEYA3结合miR-196a-5p上调EBF1促进IKKβ表达；circRNA_09505通过miR-6089/AKT1轴激活IκBα/NF-κB通路加剧炎症。

4.2 蛋白质互作调控

circRNA直接结合蛋白调控NF-κB活性：

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  circATXN7在KRAS突变肿瘤中结合p65抑制其核转位；
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  circ-Sirt1与p65结合阻断核转位并通过miR-132/212增强SIRT1去乙酰化活性；
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  circNUP54促进HuR胞质转运稳定BIRC3 mRNA（编码cIAP2）激活NF-κB；
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  hsa_circ_0082152结合MTDH稳定NF-κB mRNA促进肝损伤。

4.3 编码功能蛋白

具有蛋白编码能力的circRNA衍生肽直接调控通路：

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  circPCSK6-167aa竞争性结合RBBP6抑制IκBα泛素化；
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  circPLCE1-411破坏HSP90α/RPS3复合体促进RPS3降解，抑制NF-κB核转位。

5 circRNA通过NF-κB信号影响肿瘤进展

5.1 消化系统肿瘤

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  食管癌：ciRS-7/miR-7/HOXB13、circCYP24A1/PKM2/NF-κB、circ_0021727/miR-23b-5p/TAB1等多条轴激活NF-κB促进转移。
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  胃癌：circ_0002019通过PTBP1稳定TNFAIP6 mRNA激活通路；circ_PABPC1结合ILK抑制其降解；circ-CEP85L通过miR-942-5p/NFKBIA轴抑制肿瘤。
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  肝癌：circZFR通过CAF外泌体传递抑制STAT3/NF-κB诱导化疗耐药；circCORO1C上调PD-L1；circPTPN12通过PDLIM2泛素化抑制p65。
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  胆管癌：E.coli诱导的circGLIS3通过hnRNPA1/G3BP1阻碍IKKα翻译激活NF-κB；circPCSK6-167aa稳定IκBα增强吉西他滨敏感性。
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  胰腺癌：circCUL2在CAF中通过miR-203a-3p/MyD88/NF-κB/IL-6轴诱导纤维细胞转化。

5.2 泌尿与生殖系统肿瘤

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  膀胱癌：circINTS4通过miR-146b/CARMA3激活NF-κB；人工合成circRNA（acircRNA）靶向β-catenin/NF-κB诱导凋亡。
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  乳腺癌：circRNF10抑制DHX15-p65正反馈循环；circIKBKB通过IKKβ磷酸化IκBα促进骨转移；circABCC4通过miR-154-5p抑制NF-κB/Wnt通路。
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  卵巢癌：circPUM1吸附miR-615-5p/miR-6753-5p增强NF-κB/MMP2表达。

5.3 其他系统肿瘤

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  肺癌：circHERC1通过miR-142-3p/HMGB1激活MAPK/ERK和NF-κB；circ_0001955通过miR-29a-3p/NKIRAS2轴激活通路。
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  鼻咽癌：EBV编码的circBART2.2结合RIG-I激活IRF3/NF-κB上调PD-L1；circWDR37通过PKR激活NF-κB促进化疗耐药。
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  胶质瘤：缺氧诱导的circADAMTS6通过ANXA2激活通路；circZEB1/miR-128-3p/LBH轴和circKPNB1/SPI1/DGCR8环路持续激活NF-κB。

6 结论与展望

NF-κB相关circRNA在肿瘤中表达异常并通过多维机制调控通路活性，与临床分期、预后显著相关。尽管circRNA疫苗（如circFAM53B编码隐性抗原肽）和靶向治疗展现潜力，仍面临机制复杂性、临床转化瓶颈和递送技术挑战。未来需结合单细胞测序、空间转录组学深入解析肿瘤微环境动态调控，推进circRNA疫苗设计和纳米递送系统开发，推动其作为诊断标志物和靶向治疗工具的临床转化。