透明质酸代谢在子宫内膜容受性中的关键作用：为改善辅助生殖成功率提供新见解

　　为解决反复植入失败导致辅助生殖技术(ART)成功率低的问题，研究人员开展透明质酸(HA)代谢在子宫内膜容受性中作用的研究。通过分析公共转录组数据集，发现HA合成酶(HAS2/3)、降解酶(CEMIP/CEMIP2)和受体(CD44)在种植窗期显著上调，而在反复IVF失败患者中下调。结果表明HA代谢平衡对胚胎植入至关重要，为改善生殖预后提供潜在治疗靶点。

　　

在全球范围内，不孕症影响着数百万夫妇的健康福祉，而胚胎植入失败始终是辅助生殖技术面临的关键瓶颈。子宫内膜容受性作为成功植入的基本前提，其建立依赖于细胞外基质成分的精确调控。其中，透明质酸（Hyaluronan, HA）因其独特的结构和信号传导功能，在这一过程中扮演着尤为重要的角色。尽管辅助生殖技术不断进步，但试管婴儿（IVF）每个周期的平均成功率仍徘徊在30%左右，这凸显了深入探索子宫内膜接受胚胎机制的必要性。

在此背景下，Krivakova等研究人员在《Reproductive Biology and Endocrinology》上发表了一项深入研究，聚焦于HA代谢及其相关分子在子宫内膜容受性建立中的作用。研究人员旨在揭示HA合成、降解及其与受体相互作用的动态变化规律，并探讨这些过程异常是否与反复IVF失败存在因果关系。

为开展本研究，团队利用了基因表达综合（GEO）数据库中的三个独立转录组数据集（GSE132711和GSE106602），这些数据均来自子宫内膜活检组织的RNA测序结果。数据集包括健康育龄女性在不同月经周期阶段（增殖期、分泌早期和分泌中期）的样本，以及有成功生育史女性和反复IVF失败患者的子宫内膜样本。通过GEO2R工具和DESeq2包进行差异表达分析，研究重点关注了HA合成酶（HAS1-3）、降解酶（HYAL1-2、CEMIP、CEMIP2）、细胞表面受体（CD44、RHAMM、Layilin）、蛋白聚糖（Versican、Syndecans、Glypicans）以及HA结合蛋白（TSG-6、ITIHs）等基因的表达模式。

研究结果首先揭示了HA代谢相关基因在月经周期中的动态表达模式：

HA合成酶表达变化

研究发现HAS3是子宫内膜中表达最丰富的HA合成酶，而HAS1表达几乎检测不到。HAS2和HAS3在分泌期的表达显著高于增殖期，尤其在分泌中期（即种植窗时期）达到高峰。然而，在反复IVF失败的患者中，HAS2和HAS3的表达均显著下调，提示HA合成不足可能与植入失败有关。

HA降解酶表达特征

在降解酶中，CEMIP和CEMIP2的表达在分泌期上调，而经典降解酶HYAL2的表达则下降。这种表达模式表明，在种植窗阶段，HA的降解可能主要通过非经典途径进行。与健康女性相比，IVF失败患者中HYAL2、CEMIP和CEMIP2的表达均显著降低，进一步支持了HA代谢紊乱参与植入失败的观点。

细胞表面HA受体的调节作用

CD44是子宫内膜中表达最高的HA受体，其表达在分泌期显著增加。相反，RHAMM和Layilin的表达在分泌期下降。在IVF失败组中，CD44的表达明显低于生育对照组，而其他受体未显示显著差异，表明CD44可能在介导胚胎-子宫内膜相互作用中发挥核心作用。

蛋白聚糖与HA结合蛋白的表达模式

在形成HA三维细胞外基质网络的分子中，Versican（多功能蛋白聚糖）的表达在分泌期上调，而在IVF失败样本中下调。Syndecan-1、3和4的表达在分泌期增加，且在失败组中表达降低。另一方面，Syndecan-2的表达呈现相反趋势。这些结果提示，这些分子在调节ECM结构稳定性与可塑性中具有重要作用。

此外，TSG-6（肿瘤坏死因子刺激基因-6）及ITIH4、ITIH5（ inter-α-胰蛋白酶抑制剂重链）在分泌期表达下降，且在IVF失败组中进一步降低，表明HA-重链复合物的形成可能对维持子宫内膜容受性具有重要意义。

通过相关性分析，研究发现HAS3与Versican表达呈正相关，HYAL2与Glypican-1和Agrin表达同步变化，而CEMIP1与RHAMM表达负相关。这些互作关系进一步证实了HA代谢网络的复杂性及其在子宫内膜重塑中的协同调节作用。

研究的结论部分强调，HA代谢平衡对子宫内膜容受性的建立至关重要。在健康女性中，种植窗期间HA合成与降解均增强，可能产生具有生物活性的低分子量HA片段，促进子宫内膜与胚胎之间的对话。而在反复IVF失败的患者中，多种HA相关基因（如HAS2、HAS3、CEMIP、CD44、Versican、Syndecan等）的表达下调，表明HA代谢紊乱是导致植入失败的一个重要因素。

该研究不仅深化了对子宫内膜容受性分子机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。例如，调节局部HA代谢或利用HA类似物可能成为提高胚胎植入成功率的有效方法。此外，HA相关基因的表达特征未来可能作为评估子宫内膜容受性的生物标志物，用于指导个体化胚胎移植时机。

尽管该研究取得了具有重要意义的结果，作者也指出其存在一定局限性，如依赖公共数据库的转录组数据、样本来源和实验方法的差异等。因此，未来仍需进一步开展功能实验和临床验证，以明确HA及其相关分子在植入过程中的具体作用机制，并推动其向临床应用的转化。

总之，Krivakova等人的研究系统揭示了HA代谢网络在子宫内膜容受性中的核心作用，为改善辅助生殖成功率提供了新的科学依据和干预思路。