综述：超越能量：TCA循环代谢物如何在细胞核中调控基因表达与炎症

　　本综述系统阐述了TCA循环代谢物（如乙酰辅酶A、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、衣康酸和琥珀酰辅酶A）在细胞核中的非经典功能（moonlighting functions）。这些代谢物通过调控表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化/琥珀酰化、DNA甲基化/去甲基化）和染色质重塑，直接参与炎症反应和免疫代谢重编程。文章深入探讨了其在炎症性疾病（如脓毒症、类风湿关节炎）和癌症（如HLRCC、PCC）中的病理机制，为靶向代谢-表观遗传交叉调控的治疗策略提供了重要见解。

　　

背景

免疫代谢研究揭示了代谢途径与免疫细胞功能间的深刻联系。当免疫细胞（如巨噬细胞）激活时，其代谢状态会发生重编程：促炎状态下偏向有氧糖酵解（Warburg效应），而抗炎状态则依赖氧化磷酸化。这一过程中，三羧酸（TCA）循环不仅产生能量，还积累特定代谢物（如琥珀酸、衣康酸），这些分子可穿梭至细胞核，通过调控表观遗传机制直接调节基因表达。

核内TCA循环代谢物的 moonlighting 功能

Figure 1 直观展示了TCA代谢物在细胞核中的多重功能：

1. 1.
   乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）
   作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，直接促进组蛋白乙酰化（如H3K9ac、H3K27ac），开放染色质结构以激活基因转录。核内乙酰辅酶A可通过ACLY（ATP citrate lyase）或ACSS2（acyl-CoA synthetase short-chain family member 2）局部生成。研究证实，ACLY介导的NF-κB p65亚基乙酰化可增强促炎基因（如IL-1β、ptgs2）表达，参与细胞因子风暴。
2. 2.
   α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）
   作为α-酮戊二酸依赖型双加氧酶（如JMJD去甲基酶、TET甲基胞嘧啶双加氧酶）的辅因子，促进组蛋白（如H3K27me3）和DNA（5mC→5hmC）去甲基化，从而调控基因表达。它通过激活JMJD驱动M2型巨噬细胞抗炎基因（如Arg1、YM1）表达，同时通过PHDs抑制IKKβ-NF-κB通路，双向调节炎症反应。
3. 3.
   琥珀酸（Succinate）
   积累时竞争性抑制α-酮戊二酸依赖酶（如TET、JMJD），导致组蛋白超甲基化（H3K4me、H3K9me）和DNA修复抑制。它通过抑制KDM4A/KDM4B阻碍同源重组修复，促进基因组不稳定性和肿瘤发生。在细胞质中，琥珀酸还可通过抑制PHD稳定HIF-1α，驱动IL-1β表达。
4. 4.
   富马酸（Fumarate）
   类似琥珀酸，抑制去甲基化酶（如KDM2B）和PHDs。核内富马酸由磷酸化FH（fumarate hydratase）在DNA双链断裂（DSB）处局部产生，通过抑制KDM2B增加H3K36me2水平，招募53BP1等修复蛋白，促进非同源末端连接（NHEJ）修复，体现抗炎和抗癌潜力。
5. 5.
   衣康酸（Itaconate）
   由IRG1（immune-responsive gene 1）催化生成，通过Michael加成修饰半胱氨酸或直接抑制TET2酶（结构类似α-酮戊二酸），减少5hmC修饰，下调促炎基因（如TNFα、IL-6）。在类风湿关节炎模型中，衣康酸缺乏加剧骨破坏，而外源衣康酸衍生物可抑制破骨细胞分化和炎症进展。
6. 6.
   琥珀酰辅酶A（Succinyl-CoA）
   由核内α-酮戊二酸脱氢酶复合体（α-KGDH）产生，作为组蛋白琥珀酰化（如H3K79succ）的底物，通过KAT2A介导的修饰调控基因表达（如IK3R1、JUN）。琥珀酰化改变蛋白构象和相互作用，与肿瘤生长（如胶质瘤）密切相关。

代谢酶的核内 moonlighting 功能

部分代谢酶如PKM2（pyruvate kinase muscle isozyme 2）和GAPDH（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase）可转位至细胞核执行非经典功能：

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  PKM2作为HIF-1α共激活因子，促进糖酵解基因（GLUT-1、LDH）表达，维持Warburg效应；还可磷酸化H3T11，增强组蛋白乙酰化和癌基因转录。
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  GAPDH在应激下入核，通过p300/CBP介导的p53乙酰化激活DNA修复通路，对抗炎症损伤。

临床与疾病背景

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  炎症性疾病：脓毒症中琥珀酸/衣康酸积累通过调节TET2-SOCS3轴影响JAK-STAT信号；类风湿关节炎中衣康酸-TET2通路抑制破骨细胞基因（Acp5、Ctsk）表达。
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  癌症：FH/SDH突变导致富马酸/琥珀酸积累（“oncometabolites”），抑制去甲基化酶，引起DNA超甲基化（如HLRCC中的上皮-间质转化）和修复缺陷，促进肿瘤发生。

结论

TCA循环代谢物通过核内表观遗传调控成为免疫代谢的核心枢纽，其功能失衡直接关联炎症和肿瘤病理过程。靶向这些代谢物（如衣康酸衍生物）或相关酶（如ACLY、TET2）可能为治疗提供新策略。未来需进一步探索代谢酶核转位的机制及其在疾病中的精准调控网络。