综述：间充质干细胞：开启妇科疾病治疗新篇章

　　本综述系统探讨了间充质干细胞（MSCs）在妇科疾病治疗中的前沿进展。文章详细解析了MSCs的多向分化、免疫调节及定向迁移等核心生物学特性（CD105+/CD73+/CD90+），并综述其在宫腔粘连（IUA）、早发性卵巢功能不全（POI）、子宫内膜异位症（EMS）等难治性疾病中的治疗机制与临床转化挑战。特别强调了脐带、经血等来源MSCs的独特优势，为再生医学提供新视角。

　　

背景

干细胞被誉为“万能细胞”，具有自我更新和多向分化潜能，能修复或再生受损组织。其中间充质干细胞（MSCs）作为再生医学的“种子”，因其低免疫原性（HLA-DR^-）、多向分化能力和免疫调节功能，成为疾病治疗的新兴工具。国际细胞治疗学会（ISCT）明确MSCs鉴定标准：塑料培养皿贴壁生长、特定表面标志物（CD105/CD73/CD90≥95%，CD45/CD34/CD14/CD19≤2%）及向成骨/成脂/成软骨细胞分化能力。目前全球已有16种MSC疗法获批，适应症涵盖移植物抗宿主病、心肌梗死等，而妇科领域虽无上市产品，但临床研究进展迅猛。

妇科中的间充质干细胞来源

MSCs来源分为成人组织（骨髓、脂肪、子宫内膜、经血等）和围产组织（脐带、胎盘、羊水等）。不同来源MSCs具组织特异性：

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  骨髓MSCs（BMSCs）：最早应用但获取侵入性强，细胞数量少（仅占骨髓0.01-0.001%），受供体年龄影响。
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  脂肪MSCs（ADMSCs）：取材便捷（300g脂肪可获10亿细胞），增殖快，在骨再生和皮肤修复中优势显著。
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  经血/子宫内膜MSCs（MenSCs/eMSCs）：MenSCs增殖速率是BMSCs两倍（20小时倍增），表达经典标志物（CD29⁺/CD73⁺/CD90⁺），无伦理争议；eMSCs虽修复潜力强但采集困难。
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  脐带MSCs（UC-MSCs）：源于华通氏胶，增殖迁移能力优于BMSCs，安全性高且产量大。
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  胎盘MSCs（PMSCs）：增殖和免疫抑制能力突出，但组织成分复杂致纯化挑战。
  此外，永生化细胞系（如C3H10T1/2、hTERT-UCMSC）为规模化生产提供可能。

妇科疾病中的机制研究

宫腔粘连（IUA）

IUA特征为内膜纤维化导致闭经、不孕。MSCs通过激活Wnt/β-catenin通路抑制上皮间质转化（EMT），促进内膜再生。BMSCs联合雌激素上调HoxA10、LIF表达，减少纤维化因子（TGF-β1/α-SMA）；载于聚甘油癸二酸酯（PGS）支架可延长滞留时间，提升妊娠率。ADMSCs通过VEGF/IGF-1促血管生成，调节巨噬细胞极化（M1→M2型）；与透明质酸凝胶联用可调控Smad3/LIF。MenSCs下调胶原I、上调细胞角蛋白18（CK18）和整合素αV，修复可持续90天。UC-MSCs经TGF-β1/Smad3通路抑纤维化，腹腔注射1×10⁶细胞效果最优；联合水凝胶可激活MEK/ERK1/2通路促VEGF表达，Hippo/TAZ信号和SDF-1/CXCR4轴也参与调节。

子宫内膜异位症（EMS）

EMS作为慢性炎症性疾病，干细胞理论参与其发病。eMSCs和MenSCs可能通过分泌趋化因子招募巨噬细胞促进病灶生长（IL-6/IL-1β↑）。BMSCs通过CXCL12/CXCR4轴诱导骨髓源细胞分化和PD-1表达，助免疫逃逸；但移植后亦可降低TNFα-R1改善卵泡形成。ADMSCs早期传代细胞抑制病灶生长，减少IL-6/MCP-1表达。UC-MSCs降低病灶神经纤维密度，但腹腔注射可能加重症状，机制尚存争议。

早发性卵巢功能不全（POI）

POI以40岁前卵巢功能衰竭为特征（FSH>25 IU/L）。UC-MSCs为核心治疗手段：通过AKT/P38通路抑制颗粒细胞凋亡，下调IL-6/IL-1β、上调IL-10/TSG-6/VEGF，改善炎症微环境；HO-1通过JNK/Bcl-2调节自噬和CD8⁺T细胞循环；调节Th1/Th2平衡（IFN-γ↓/IL-4↑）和uNK细胞；NGF/TrkA通路抗凋亡。代谢组学显示其激活Nrf-2抗氧化途径（FTH1/GPX4↑）抑制铁死亡，PI3K通路改善氨基酸代谢。miR-21过表达通过PTEN/Akt/FOXO3a增强疗效。PMSCs抑制IRE1α通路凋亡，增加Treg比例（IFN-γ↓/TGF-β↑）。BMSCs修复原始卵泡但效果随时间减弱；ADMSCs调节Caspase3/Connexin43抗凋亡；MenSCs通过FGF2旁分泌或分化为颗粒样细胞逆转纤维化。毛囊、胚胎干细胞来源MSCs亦展现潜力。

多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS以高雄激素、胰岛素抵抗为特征。ADMSCs通过PI3K/AKT通路改善线粒体功能，减少氧化应激；表观遗传调节（DNA去甲基化/组蛋白乙酰化）提升雌激素受体表达。BMSCs上调IL-10/IFN-γ，抑制炎症标记（IL-6/IL-1β/CCL2↓）；通过BMP-2抑制H295R细胞雄激素分泌。PMSCs旁分泌生长因子促血管生成和卵泡发育。

盆底功能障碍（PFD）

涵盖盆腔器官脱垂（POP）、压力性尿失禁（SUI）等。BMSCs减少CD68⁺巨噬细胞和TNF-α，调节MMP9促进阴道修复；外泌体降低IL-6/IL-1β/TNF-α。UC-MSCs上调平滑肌/胶原I/弹性蛋白，下调MMPs；生物工程支架（如小肠黏膜移植物）提升生物力学性能。电刺激干细胞网（VECM）增强UC-MSCs迁移修复盆底肌。ADMSCs在明胶支架上促进神经再生（神经标记基因早期表达）；碱性FGF缓释组织工程网改善修复。eMSCs联合凝胶涂层支架减少异物反应。

妇科肿瘤

MSCs在卵巢癌中作用复杂：ADMSCs可能通过MMPs促进癌转移，但羊水来源MSCs抑制SKOV3增殖（p53/p21↑）。MSCs作为载体递送治疗基因（如E4-NIS）或溶瘤病毒（麻疹病毒），已进入临床试验（NCT02068794）。在子宫内膜癌中，eMSCs分泌dickkopf-1抑制Wnt/β-catenin通路，降低肿瘤干性；UC-MSCs外泌体递送miR-302a通过Cyclin D1/AKT抑制增殖。宫颈癌中BMSCs外泌体通过miR-144-3p/CEP55通路诱导凋亡。

临床研究进展

全球32项妇科MSC临床试验中，8项已发布结果：UC-MSCs宫内灌注改善薄型子宫内膜（厚度↑、妊娠率↑）；BMSCs支架移植提升持续妊娠率；MenSCs移植激活休眠卵巢；ADMSCs卵巢内注射改善POR患者活产率；自体脂肪MSCs治疗SUI显示安全性。暂无获批药物。

挑战与前景

MSCs治疗仍面临机制不明、疗效波动（如Alofisel退市）、规模化生产与质控难题以及高昂成本。未来需深化机制研究、优化细胞系构建、开发成本效益高的个性化方案。随着技术推进，MSCs有望成为妇科难治性疾病（如不孕、肿瘤）的新突破点，重塑再生医学格局。