慢性肠道炎症中肠脑轴细胞代谢紊乱与行为改变的相关性研究及其机制探讨

　　本研究针对炎症性肠病(IBD)患者常见的行为改变问题，通过Winnie自发性慢性结肠炎小鼠模型，首次系统探讨了肠脑轴细胞代谢紊乱与抑郁焦虑样行为的内在联系。研究人员采用代谢表型分析、行为学测试和转录组测序等技术，发现结肠和大脑中糖酵解/糖异生、脂肪酸β-氧化(FAO)、三羧酸循环(TCA)和氧化磷酸化(OXPHOS)通路基因表达显著下调，且促炎细胞因子表达上调，揭示了代谢失调是肠脑轴功能紊乱的关键机制，为IBD共病精神障碍提供了新的治疗靶点。

　　

炎症性肠病(IBD)是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。除了典型的胃肠道症状如腹泻、腹痛和便血外，IBD患者还经常出现心理共病，特别是抑郁和焦虑障碍。这些行为改变不仅严重影响患者的生活质量，还与疾病活动度加重、复发风险增加和住院率升高等不良临床结局相关。尽管肠道和大脑之间的双向通信网络——肠脑轴——被普遍认为是连接肠道炎症和心理症状的关键桥梁，但其具体分子机制尚未完全阐明。尤其值得关注的是，细胞能量代谢紊乱是否在肠脑轴功能障碍中扮演重要角色，目前仍缺乏深入探索。

在此背景下，Devereaux等研究人员在《Journal of Neuroinflammation》上发表了一项开创性研究，他们利用Winnie小鼠这一自发慢性结肠炎模型（模拟人类UC），系统研究了慢性肠道炎症背景下肠脑轴细胞代谢的变化及其与行为表型的关联。该研究不仅证实了Winnie小鼠存在抑郁和焦虑样行为，还首次揭示这些行为改变与结肠和大脑组织中多条关键代谢通路的下调密切相关，包括糖酵解/糖异生、脂肪酸β-氧化(FAO)、三羧酸循环(TCA cycle)和氧化磷酸化(OXPHOS)。这些发现为理解IBD中共病精神症状的机制提供了全新的代谢视角，也为未来开发靶向代谢通路的干预策略奠定了重要基础。

本研究综合运用了多种关键技术方法：通过间接 calorimetry 和流通式呼吸计量系统（Promethion代谢笼）评估能量代谢；采用行为学测试（包括明暗箱实验、旷场实验、高架十字迷宫和强迫游泳实验）定量分析抑郁与焦虑样行为；对远端结肠和脑组织样本进行RNA提取与质控后，利用MGISEQ-2000平台进行高通量RNA测序(RNA-Seq)，并通过生物信息学工具（如KEGG、STRING）分析差异表达基因和富集通路。此外，还通过ELISA检测粪便脂钙蛋白2(Lcn-2)以评估肠道炎症水平，并对结肠组织进行H&E染色和病理评分。

研究结果方面，论文通过多个维度的数据给出了清晰结论：

评估Winnie小鼠远端结肠炎症：通过粪便含水量、Lcn-2浓度及组织学评分均证实Winnie小鼠存在严重结肠炎症和屏障损伤。

Winnie小鼠能量代谢降低：代谢笼监测显示小鼠自发性活动减少，食物和水摄入量下降，耗氧量(VO₂)、二氧化碳排放量(VCO₂)、能量消耗(EE)、葡萄糖氧化(GOX)和脂质氧化(LOX)均显著降低，提示整体能量代谢受损。

自发性体力活动减少和睡眠行为增加：Winnie小鼠在黑暗周期（活动期）跑步距离、速度和时间均减少，而睡眠时间和静止时间增加，表现出类似IBD患者的疲劳和精力不足症状。

抑郁和焦虑样行为增加：在明暗箱测试中，Winnie小鼠减少在白箱的探索时间与次数，增加在黑箱的停留；在旷场测试中，减少在角落停留和自我理毛行为；在高架十字迷宫开臂停留时间缩短；在强迫游泳测试中不动时间增加，均支持焦虑和抑郁样表型。

远端结肠中糖酵解/糖异生、FAO、TCA循环和OXPHOS相关基因下调：RNA-Seq和KEGG通路分析显示，包括G6pc、Pck1、Adh1、Ldh、Cpt1、Acadm、Ogdh、Ndufa1、Cox17在内的多个基因表达显著下调，表明结肠细胞代谢功能严重受损。

大脑组织中代谢通路基因同步下调：不仅结肠，大脑中也发现糖酵解（如Tpi1、Pgk1、Ldha）、FAO（如Hadh、Aldh2）、TCA循环（如Pdha1、Sdha）和OXPHOS（如Ndufa2、Cox4i1、Atp5a1）相关基因表达下降，证明肠脑轴存在跨器官代谢紊乱。

促炎细胞因子在大脑中表达上调：Tgfb1、Il5、Il21、Il23a、Tlr2、Tnf等基因表达上升，而Il22、Il12a等下降，说明肠道炎症可能通过免疫激活影响大脑免疫环境。

研究结论与讨论部分强调，这些发现首次在整体动物水平证实慢性肠道炎症可引起肠脑轴广泛代谢重编程，且代谢紊乱与行为异常存在显著关联。下调的代谢通路可能导致细胞内ATP生成减少、活性氧(ROS)积累和氧化应激，进而影响神经元功能和免疫应答，最终促发抑郁和焦虑样行为。值得注意的是，该研究还通过同源性分析发现Winnie小鼠与IBD患者（UC和CD）在代谢基因改变上具有较高重叠率，加强了其临床相关性。研究的局限在于尚未在蛋白和功能水平验证这些代谢变化，且Winnie模型更偏向UC表型，结论在CD中的普适性需进一步考察。总之，该研究为IBD及其神经精神共病的机制研究提供了新方向，未来针对代谢通路（如糖酵解或OXPHOS）的干预可能成为缓解IBD患者行为症状的新策略。