TERT启动子C250T突变在复发性颈椎脊索样脑膜瘤中的首次发现：恶性进展机制与临床意义

　　本刊推荐：针对脊髓脊索样脑膜瘤(CM)分子特征不明的问题，研究人员开展首例颈椎CM复发后TERT启动子突变分析。发现复发肿瘤存在TERT C250T突变且升级为CNS WHO 3级间变性脑膜瘤，证实该突变可驱动脊髓CM恶性进展，为WHO分级标准提供关键分子证据。

　　

在神经系统肿瘤领域，脑膜瘤作为最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤，一直备受临床关注。虽然大多数脑膜瘤属于良性(WHO 1级)肿瘤，但某些特殊组织学亚型却表现出更强的侵袭性行为。脊索样脑膜瘤(Chordoid Meningioma, CM)正是这样一种罕见亚型，占所有脑膜瘤的比例不足1%，其典型特征是在粘液样基质中呈现上皮样或空泡化细胞形成的条索状或巢状排列。更值得注意的是，脊髓CM病例极为稀少，而颈椎部位的发生更是罕有报道。

目前临床上面临的主要挑战在于：脊髓CM的诊断复杂性、分子特征不明确以及预后判断困难。特别是近年来发现，端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变与肿瘤复发和不良预后密切相关，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类更明确规定：存在TERT启动子突变的脑膜瘤应归类为WHO 3级。然而，TERT突变在脊髓CM中的发生情况及其临床意义至今未有报道。

正是在这样的背景下，Shao等人在《World Journal of Surgical Oncology》报道了一例独特的73岁男性颈椎CM病例。该患者在首次手术实现大体全切除(GTR)两年后出现肿瘤复发，经组织病理学分析证实复发肿瘤为伴有TERT启动子C250T突变的间变性脑膜瘤，CNS WHO 3级。这是首次在脊髓CM中发现TERT启动子突变的相关报道，为这一罕见肿瘤的分子特征和临床管理提供了重要见解。

研究人员采用多学科方法开展研究，包括：术前磁共振成像(MRI)评估颈椎病变；组织病理学HE染色分析肿瘤形态特征；免疫组织化学检测EMA、SSTR2、vimentin、PR、Ki-67等标志物表达；分子水平通过Sanger测序检测TERT启动子突变状态；并对两年前初次手术的存档标本进行重新评估。

病例临床表现

患者为73岁男性，因"双上肢进行性无力2个月"就诊，伴有感觉障碍和右侧病理征阳性。值得注意的是，患者两年前曾因C1-C2水平椎管内病变接受手术，当时病理诊断为WHO 2级脑膜瘤，但具体亚型未能明确。

影像学特征

术前MRI显示C1-2水平椎管外病变：T1加权像呈等信号，T2加权像呈混合高信号，增强扫描显示肿瘤不均匀强化。

组织病理学发现

对初次手术标本重新评估显示：肿瘤细胞呈巢状排列，存在于丰富的粘液样基质中，细胞呈卵圆形，胞质透明或嗜酸性，部分显示明显空泡化，核多形性明显，可见核仁。

免疫表型特征

免疫组化显示：EMA弱阳性，SSTR2和vimentin弥漫阳性，PR局部弱阳性，desmin、S-100和myogenin阴性，PAS染色显示胞质内糖原沉积，SMARCE1核表达无缺失，Ki-67增殖指数约5%。

分子遗传学发现

分子检测发现复发肿瘤存在TERT启动子C250T突变，经Sanger测序证实，这是脊髓CM中首次报道的TERT突变。

治疗与随访

患者术后因呼吸功能不佳转入ICU，行气管切开和呼吸机辅助通气，未接受辅助治疗。术后7个月MRI随访显示无肿瘤复发迹象。

研究结论与讨论

本研究首次报道了脊髓脊索样脑膜瘤中存在TERT启动子C250T突变，并证实该突变导致肿瘤从WHO 2级进展为3级间变性脑膜瘤。这一发现具有多重重要意义：首先，它挑战了传统认为脊索样脑膜瘤生物学行为相对惰性的观点，证明其同样具有恶性进展的潜能；其次，为2021年WHO分类中TERT突变作为脑膜瘤分级标准的临床适用性提供了实证支持；第三，强调了分子检测在脊髓脑膜瘤评估中的必要性，特别是对于老年患者或非典型病例。

本病例的特殊性体现在多个方面：患者73岁高龄成为迄今报道的最年长脊髓CM病例；首次发现在GTR后两年内复发；唯一报道伴有TERT突变的脊髓CM。这些特征提示高龄可能是术后复发的危险因素，需要加强对老年CM患者的长期随访。

从诊断角度看，脊髓CM的影像学表现缺乏特异性，确诊仍需依赖组织病理和免疫组化分析。本病例中虽形态学符合CM特征，但免疫表型呈现非典型性（EMA弱阳性、PR局灶阳性），需与脊索瘤、软骨肉瘤、脉络丛 glioma和透明细胞脑膜瘤等鉴别。

分子机制方面，TERT启动子突变在WHO 2级脑膜瘤中的发生率约为5.7%，与肿瘤复发和不良预后密切相关。本病例无法确定突变是原发获得还是复发时新发，这反映了当前对CM分子发病机制认识的局限性。由于该亚型分子检测数据缺乏，脊髓CM中TERT突变的总发生率仍不明确。

临床管理上，手术切除仍是CM的主要治疗方法，切除程度是长期肿瘤控制的最强预测因子。本病例尽管实现了GTR，仍在两年内复发，可能归因于高龄和TERT突变等不良预后因素。对于具有这些危险因素的患者，建议每6-12个月进行系列MRI监测。

本研究揭示了脊髓CM的生物学多样性，暗示椎管内与颅内病例可能具有不同的分子特征，急需进一步研究其独特的进展途径。未来需要更大样本的研究来更好表征脊髓CM的生物学行为，明确分子改变的预后价值，并优化长期监测和治疗策略。

总之，这项研究为脊髓脊索样脑膜瘤的分子特征提供了重要见解，首次将TERT启动子突变与这一罕见肿瘤的恶性进展联系起来，强调了分子诊断在常规评估非典型或复发脊髓脑膜瘤中的必要性，对改善患者分类管理和预后判断具有重要临床意义。