综述：细胞膜伪装仿生纳米药物治疗脑缺血-再灌注损伤

　　本综述系统探讨了细胞膜伪装仿生纳米药物（CMBNs）在脑缺血-再灌注损伤（CIRI）治疗中的前沿进展。通过模拟天然细胞膜的免疫逃逸功能和靶向递送特性，CMBNs显著提升药物在炎症部位的富集效率，为突破传统纳米药物治疗瓶颈提供创新策略。

　　

Abstract

脑缺血-再灌注损伤（CIRI）涉及复杂的病理过程，包括多方面的炎症反应和免疫细胞的大量募集，最终导致神经元损伤和功能障碍。尽管纳米药物递送平台在CIRI治疗中展现出巨大潜力，但其疗效常因快速系统清除和非特异性生物分布而受限。近年来，细胞膜伪装仿生纳米药物（CMBNs）凭借其固有的生物相容性和靶向能力，成为解决这些挑战的新兴策略。通过模拟天然细胞膜的结构与功能，这些纳米系统能够实现免疫逃逸、延长系统循环时间并增强对炎症部位的靶向递送。

制备方法与技术核心

CMBNs的制备主要基于细胞膜提取与纳米颗粒融合技术。首先通过差速离心和膜破碎法从特定细胞（如红细胞、血小板或免疫细胞）中分离纯化细胞膜，随后通过共挤压、超声处理或微流控技术将细胞膜与合成纳米颗粒（如聚合物胶束或脂质体）进行融合。这种融合过程保留了源细胞的表面蛋白和功能受体，使CMBNs能够模拟天然细胞的生物学行为。

细胞源特异性功能

不同细胞源赋予CMBNs独特的功能特性：

• •
  红细胞膜：延长体内循环时间（半衰期可达72小时），通过CD47介导的“别吃我”信号实现巨噬细胞免疫逃逸。
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  血小板膜：靶向损伤血管内皮，通过P-选择素与缺血区域高表达的CD54受体结合，增强炎症部位富集。
• •
  免疫细胞膜（如中性粒细胞或巨噬细胞）：通过整合素（Integrin）和趋化因子受体（如CXCR4）主动靶向炎症信号梯度，穿透血脑屏障（BBB）能力显著提升。

表面修饰与靶向增强

通过基因工程或化学耦联对细胞膜进行修饰，可进一步优化靶向能力。例如：

• •
  嫁接RGD肽段增强对缺血脑区血管内皮α_vβ₃整合素的亲和力；
• •
  连接脑靶向肽（如T7或Angiopep-2）提升BBB穿透效率；
• •
  负载抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD）或抗炎药（如雷帕霉素）实现多机制协同治疗。

治疗机制与实验验证

在CIRI动物模型中，CMBNs通过以下途径发挥治疗作用：

1. 1.
   抑制氧化应激：纳米颗粒内核负载的抗氧化剂直接清除活性氧（ROS），减轻线粒体损伤；
2. 2.
   调节免疫微环境：膜表面蛋白介导的免疫调节作用抑制小胶质细胞过度活化，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子释放；
3. 3.
   保护血脑屏障：通过减少基质金属蛋白酶（MMP-9）表达维持BBB完整性；
4. 4.
   促进神经修复：靶向递送神经营养因子（如BDNF）激活PI3K/Akt通路，抑制神经元凋亡。

临床转化挑战

尽管CMBNs前景广阔，但其临床转化仍面临多重挑战：

• •
  大规模生产：细胞膜提取与纳米融合工艺的标准化难度高，批次稳定性难以控制；
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  质量评估：缺乏统一标准评价膜蛋白活性保留率与靶向功能一致性；
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  生物安全性：异源细胞膜可能引发免疫原性反应，长期体内代谢途径尚不明确；
• •
  监管壁垒：复合生物材料分类模糊，审评流程需跨学科协作完善。

未来展望

未来研究需聚焦于以下方向：开发无血清细胞培养技术以降低病原污染风险；构建仿生模块化膜表面实现动态靶向调控；结合多组学分析（如蛋白质组与转录组）精准评估体内行为机制。通过多学科交叉创新，CMBNs有望成为CIRI治疗领域的变革性技术平台。