HER-2靶向抗体偶联药物Disitamab Vedotin治疗转移性尿路上皮癌的真实世界研究：临床病理与分子特征揭示疗效相关因素

　　为解决转移性尿路上皮癌(mUC)治疗选择有限、疗效不佳的问题，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，探讨Disitamab Vedotin(DV)在真实世界中的疗效及预测标志物。结果显示DV治疗mUC的ORR达42.3%，中位PFS为12.2个月，且HER-2高表达、既往铂类化疗敏感及高TMB患者获益更显著。该研究为DV的精准治疗提供了重要依据。

　　

尿路上皮癌(UC)是一种起源于输尿管、膀胱和尿道内膜上皮的恶性肿瘤，具有高度异质性。虽然对多数患者而言，新辅助铂类化疗联合根治性手术的标准治疗方案可能将疾病控制在非致死状态，但仍有相当部分患者会进展为转移性尿路上皮癌(mUC)，面临治疗选择有限和临床预后差的困境。

根据最新指南，铂类化疗和免疫检查点抑制剂(ICI)是m患者的主流选择。然而，坚实的临床数据显示，标准化疗和免疫治疗仅能为mUC患者提供有限的临床获益，中位无进展生存期(mPFS)分别仅为7.8个月和2.0个月。抗体偶联药物(ADC)的兴起为mUC治疗带来了新的机遇。在III期临床试验中，靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab Vedotin(EV)联合帕博利珠单抗在未经治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效显著优于化疗。靶向TROP-2的ADC药物也在经治mUC患者中展现出持久的临床获益，中位PFS和OS分别为5.4个月和10.9个月。

Disitamab Vedotin(DV，又称RC48)是一种新型ADC药物，由抗HER-2抗体通过可切割连接子与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成。通过微管靶向毒性发挥抗肿瘤活性，DV在mUC患者中展现出持久的临床获益和良好的安全性特征。最近来自两项单臂II期试验(RC48-C005和RC48-C009)的数据显示，客观缓解率(ORR)达到50.5%，中位PFS为5.9个月。此外，DV与检查点抑制剂的联合治疗方案在临床实践中的常见方案，其安全性和临床获益已在早期试验和真实世界数据中得到证实。

基于这些数据，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予DV突破性疗法认定，用于治疗既往接受过含铂化疗的HER-2阳性mUC患者的二线治疗。同时，中国国家药品监督管理局(NMPA)也已批准DV用于HER-2阳性mUC患者的临床实践，目前正在招募比较标准化疗联合ICI与DV联合ICI的III期试验(NCT05911295)，这表明了其深刻的临床潜力。然而，由于数据有限和人群异质性，目前尚无DV应答者的潜在生物标志物。在真实世界场景中，DV能在多大程度上使具有复杂用药史的经治mUC患者获益，以及对DV具有特殊应答的患者特征是什么，这些仍然是待解决的问题，不仅对当前的临床实践，而且对ADC药物与标准治疗联合的未来试验设计都具有重要意义。

在这项回顾性观察研究中，研究人员利用多机构数据描绘了真实世界中DV治疗mUC患者的情况。通过收集电子健康记录和分析基因组景观，研究者探索了DV临床获益的潜在临床和基因组相关性，这可能促进未来的患者分层并为ADC药物的开发提供见解。

研究团队从2021年4月至2024年3月期间，从三家独立医疗机构筛选并纳入了接受DV治疗的UC患者。通过严格的纳入排除标准，最终30例经影像学或活检证实的转移性尿路上皮癌患者被纳入分析。所有患者均通过免疫组化检测或新鲜冷冻或福尔马林固定石蜡包埋组织的二代测序进行了评估。

研究采用回顾性、真实世界观察设计，主要终点包括治疗效果、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。治疗效果基于实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版由认证放射科医生回顾性评估。通过电话随访确认患者的生存状态。PFS和OS定义为从开始DV治疗到首次疾病进展、死亡或末次随访的时间。同时收集了既往治疗史、治疗相关不良事件(TrAEs)和人口学特征等数据。

HER-2评估采用Ventana anti-HER-2/Neu(4B5)兔单克隆抗体和ultraView Universal DAB检测试剂盒，由两名经验丰富的病理学家根据2023版美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理学家协会(CAP)乳腺癌指南独立审阅IHC评分。

部分患者接受了二代测序评估DV治疗临床获益的基因组相关性。采用1123基因ChosenOne panel或FUSCC泌尿生殖系统癌症测序panel进行体细胞突变分析，检测618个基因的突变和小插入缺失，270个基因的拷贝数变异和27个基因的结构变异。肿瘤突变负荷(TMB)高于10.0个突变/Mb被视为TMBhigh。

统计分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验探讨DV治疗临床获益的潜在相关性。使用多变量Cox回归模型验证TMB与DV应答的独立相关性，并纳入内脏转移和ICI添加等潜在混杂因素。由于样本量有限，采用Firth惩罚偏似然校正。ORR计算为完全缓解(CR)和部分缓解(PR)率的总和，疾病控制率(DCR)计算为显示CR、PR和疾病稳定(SD)的病例百分比。组间应答率比较采用Fisher精确检验，ORR和DCR的95%置信区间采用Clopper-Pearson精确法确定。P<0.05被认为具有统计学显著性。

研究结果显示，在总体人群中，中位随访时间为12.1个月，中位OS未达到，12个月OS率为86.7%。中位PFS为12.2个月(95%置信区间[CI]：6.6-17.7个月)，ORR为42.3%(95% CI：23.4%-63.1%)，DCR为73.1%(95% CI：55.2%-88.4%)。66.7%的患者因疾病进展或毒性停止DV治疗。最常见的治疗相关不良事件(TrAEs)是周围神经症状，如感觉异常和脱发(43.4%，n=13)。

更高水平的HER-2表达与DV治疗的延长临床获益相关。HER-2表达较高(IHC 2+和IHC 3+)的患者与HER-2 IHC 1+患者相比，主要表现出更长的PFS和更高的应答率。中位PFS：13.1 vs. 4.6个月；应答率：60.0% vs. 0.0%。

铂类化疗应答史也与DV治疗更好结局相关。对铂类化疗显示持久缓解(CR或PR)的患者也可能从DV治疗中获益更多。中位PFS：14.2 vs. 3.6个月；应答率：50.0% vs. 10.0%。

更高TMB与DV治疗更好结局密切相关。TMB较高(高于10.00 Mut/Mb)与更长的PFS显著相关。中位PFS：12.8 vs. 4.6个月；应答率：71.4% vs. 11.1%。同时发现具有持久临床获益的患者要么表现出更高的TMB，要么表达更多新抗原。

多变量Cox回归与Firth惩罚似然校正验证了较高TMB与较低疾病进展风险相关，独立于检查点抑制剂添加或内脏转移等潜在混杂因素。风险比：0.165，95% CI：0.026-0.717。

研究表明，与中国的DV类似，FDA已批准EV联合帕博利珠单抗用于治疗不适合含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，具有革命性的mUC管理价值。由于ADC具有巨大的临床潜力并注定改变癌症管理的未来，在制定治疗决策前全面评估患者将至关重要。

研究发现，通过IHC检测评估的较高HER-2表达与延长的无进展生存期相关。因此，传统HER-2低表达(IHC 0和1+)患者可能不适合DV治疗，正如最近两项试验所表明的。此外，DV与检查点抑制剂的联合可能不一定改善DV治疗的总体疗效，如Chen等人之前的回顾性研究所示。

有趣的是，基于EHR数据，研究发现先前标准化疗的成功结局可能预示DV治疗后理想结局。DV和化疗本质上都是细胞毒性治疗，因此对化疗结局至关重要的持续基因组决定因素和微环境可能导致了DV第二次挑战的成功。

最重要的是，据研究人员所知，这项研究首次通过匹配的测序数据探索了DV应答者的潜在生物标志物。研究发现TMB与DV治疗的临床结局密切相关。由于TMB已成为肿瘤细胞免疫原性的可靠标准和免疫检查点阻断的生物标志物，其预测能力延续到了ADC治疗场景中。这一结论也与最近对真实世界mUC患者中Enfortumab Vedotin疗效的多中心回顾性分析(UNITE研究)相似。

研究表明，HER-2表达较高、先前化疗成功和TMB较高的患者更可能从DV治疗中获益。这些数据因此为临床医生和行业提供了关于DV治疗新应用患者分层和药效学的进一步证据和见解。

该研究发表在《BMC Cancer》期刊，为mUC患者的精准治疗提供了重要依据，也为ADC药物在实体瘤治疗中的应用开辟了新的方向。通过识别HER-2表达水平、化疗敏感性和TMB等预测标志物，研究人员为个体化治疗策略的制定提供了科学基础，有望改善晚期尿路上皮癌患者的生存质量和预后结局。