锂反应差异背后的细胞与蛋白质组学奥秘：双相情感障碍嗅神经上皮细胞研究揭示治疗新靶点

　　本研究针对双相情感障碍（BD）患者锂治疗反应差异的生物学机制不明问题，通过对比锂反应者（BDR）与非反应者（BDNR）的嗅神经上皮细胞（ONE）及外周血单核细胞（PBMCs），结合免疫荧光与蛋白质组学技术，发现BDNR细胞存在细胞形态、细胞骨架组织等不可逆缺陷，而BDR细胞中锂可恢复细胞粘附能力并调控神经递质释放、突触功能等相关蛋白（如RHOC、TIMP2等）。该研究为BD的个体化治疗提供了潜在生物标志物与治疗靶点，对推动精神疾病精准医疗发展具有重要意义。

　　

在精神疾病领域，双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种复杂且高度遗传的精神疾病，患者经历躁狂和抑郁的反复发作，不仅严重影响生活质量，还显著增加自杀风险。锂盐作为BD的一线治疗药物，虽已应用70余年，但其确切机制仍未完全阐明。更棘手的是，仅约30%的患者对锂盐治疗反应良好，超过40%的患者几乎无法从中获益。这种治疗反应的巨大差异已成为临床实践的难题，而传统的临床指标预测模型效果有限，因此探索其背后的生物学机制迫在眉睫。

近年来，细胞模型为精神疾病研究提供了新视角。特别是嗅神经上皮（Olfactory Neuroepithelium, ONE）细胞，作为一种易于获取且具有神经源性的细胞模型，不需重编程即可培养，能再现BD的细胞异常，如钙信号异常、细胞死亡增加、细胞骨架缺陷等。此前研究已发现BD患者的ONE细胞存在粘附、迁移等细胞功能异常，但锂反应者（BDR）与非反应者（BDNR）之间的差异尚未系统探索。

在此背景下，Hidalgo-Figueroa等研究人员在《Molecular Medicine》上发表了最新成果，他们通过对BD患者和对照组的ONE细胞进行免疫荧光和蛋白质组学分析，并结合外周血样本验证，旨在揭示锂反应差异的细胞和分子基础，为开发预测生物标志物和新型治疗策略提供依据。

本研究采用了多项关键技术方法：首先，通过临床评估和ALDA量表将BD患者分为BDR和BDNR组，并采集ONE细胞和PBMCs样本；其次，利用免疫荧光技术分析细胞形态、粘附（vinculin点数）、迁移（伤口愈合实验）和增殖（Ki67染色）；最后，应用基于质谱的标记自由定量（LFQ）蛋白质组学方法筛选差异表达蛋白（DEPs），并通过IPA软件进行功能富集分析。样本来源于西班牙安达卢西亚地区招募的11名BD患者和13名对照者。

细胞形态与粘附分析显示BDNR特有缺陷

通过β-III Tubulin免疫染色量化细胞大小，发现BDNR来源的ONE细胞面积、Feret直径和周长均显著大于对照组和BDR组，表明其形态更大多且更 elongated。体外锂处理未能逆转这种形态差异。在粘附方面，两组BD患者的vinculin粘附点（VPA）均较对照组减少，但锂处理可显著增加BDR和BDNR细胞的VPA数，部分恢复粘附能力。迁移实验显示BDR组迁移细胞数减少，锂处理无显著影响。细胞增殖则无组间差异。

蛋白质组学揭示功能通路与候选生物标志物

蛋白质组学分析发现，BDNR与对照组比较中，细胞形态、细胞组装与组织等相关功能通路变化最显著，其中CDN2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A）为关键蛋白；而BDR与对照组比较中，神经递质释放、突触功能等相关蛋白富集。锂处理使BDR细胞中14种蛋白表达下调（如GNAI3、TIMP2、RHOC、VAMP2、PPT1等），这些蛋白与细胞形态、信号转导等功能相关，且均具有高鉴别价值（AUROC >0.85）；但锂对BDNR细胞的蛋白表达无显著影响。

外周血验证RHOC作为潜在生物标志物

在PBMCs中，仅RHOC蛋白在BDR患者中表达降低，与ONE细胞中锂诱导的下调一致，且其AUROC值达0.92，显示作为锂反应生物标志物的潜力。相关性分析发现，VPA减少与较高YMRS评分（躁狂症状）相关，TK2表达与YMRS正相关，CBX1表达与YMRS负相关。

研究结论强调，BDNR细胞存在细胞形态和骨架组织的不可逆异常，而锂主要对BDR细胞发挥调节作用，通过影响细胞粘附、G蛋白信号（GNAI3）、细胞运动（RHOC）和突触功能（VAMP2）等通路促进功能恢复。该研究不仅深化了对锂应答机制的理解，还为BD患者分层提供了细胞和分子依据，RHOC等蛋白可作为潜在外周生物标志物，推动BD向精准医疗方向发展。此外，针对BDNR患者的细胞骨架靶点（如CDN2A）可能成为新的治疗策略。