牙龈卟啉单胞菌通过调控肠道菌群与代谢通路加剧2型糖尿病认知功能障碍的机制研究

　　本研究针对2型糖尿病（T2DM）认知障碍的发病机制，探讨了牙龈卟啉单胞菌（Pg）通过肠道菌群-代谢途径的作用。研究人员通过动物实验发现Pg感染可加重T2DM小鼠的认知功能障碍，促进海马神经元损伤并降低突触可塑性，同时引发小胶质细胞炎症反应。通过16s rRNA测序和代谢组学分析，证实Pg通过扰乱肠道菌群结构、影响短链脂肪酸（SCFAs）代谢及其受体Olfr78的表达，介导肠-脑轴调控神经炎症及认知功能。该研究为T2DM相关认知障碍的防治提供了新的病原学和病理机制视角。

　　

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）作为全球最常见的代谢性疾病之一，其发病率持续攀升，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。除了广为人知的心血管、肾脏等并发症外，T2DM还常伴随中枢神经系统损伤，尤其是认知功能障碍，严重降低患者生活质量并显著提高死亡风险。尽管临床上可通过药物控制血糖水平，但仍无法完全阻止认知能力下降，其潜在机制尚不明确，成为当前研究的重要方向。

近年来，口腔致病菌——尤其是牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg）——与系统性疾病的关系引起广泛关注。Pg是牙周炎的主要病原体，但它并不“安分”于口腔。研究已发现Pg可侵入肠道、动脉甚至大脑组织，与多种慢性炎症性疾病如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）等密切相关。更值得注意的是，Pg可能通过“口腔–肠道”途径影响T2DM的发生与发展，但其是否参与T2DM相关认知障碍的发生，尚未有深入探讨。

在这一背景下，刘欣等人发表在《Molecular Medicine》的研究着眼于Pg感染对T2DM认知功能的影响及其潜在机制。研究团队提出假设：Pg可能通过扰乱肠道菌群结构、影响其代谢产物——尤其是短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）——进而通过“肠–脑轴”调控大脑海马区的炎症反应与神经元功能，最终加剧T2DM患者的认知障碍。

为验证这一假说，研究人员构建了T2DM小鼠模型，采用高脂饮食联合链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）注射的方式诱导糖尿病，并通过尾静脉重复注射Pg菌液进行干预。通过Morris水迷宫和新物体识别实验评估小鼠认知行为变化，并综合运用组织病理染色、透射电镜、免疫荧光、Western blot、16s rRNA高通量测序和靶向代谢组学等多种技术，系统分析了Pg对海马神经元结构、突触超微结构、神经炎症以及肠道菌群-SCFAs-Olfr78受体轴的影响。

研究发现，Pg感染显著加重了T2DM小鼠的认知缺陷，表现为空间学习记忆能力下降和短期识别记忆受损。形态学结果显示，Pg干预导致海马CA1区神经元排列紊乱、尼氏体减少、细胞凋亡增加，突触后致密物（Postsynaptic Density, PSD）厚度与长度减小，突触蛋白SYN及PSD-95、FXR1、GluN2B等重要突触相关基因表达下调。此外，Pg还增强了小胶质细胞标志物Iba1的表达，促炎细胞因子IL-1β、iNOS、COX2水平上升，而神经营养因子BDNF、NGF则显著降低，表明神经炎症反应被进一步激活。

通过肠道菌群测序，研究团队发现Pg可引起T2DM小鼠肠道微生物组成显著改变，α与β多样性分析均显示组间差异。血清SCFAs含量发生变化，其中乙酸、丙酸和异丁酸等含量出现显著波动，且这些变化与特定菌属（如Lactobacillus、Bifidobacterium等）密切相关。进一步地，海马区内SCFAs受体Olfr78的蛋白与基因表达均下降，提示Pg可能通过调控SCFAs–Olfr78信号影响大脑功能。

本研究的主要技术方法包括：使用C57BL/6J小鼠构建T2DM模型并实施Pg干预；通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估糖代谢功能；采用Morris水迷宫和新物体识别实验进行行为学评价；运用HE染色、尼氏染色、TUNEL染色观察海马神经元病理变化；通过透射电镜分析突触超微结构；利用免疫荧光、RT-qPCR和Western blot检测突触可塑性、炎症因子及Olfr78等相关分子表达；对结肠内容物进行16s rRNA测序以分析肠道菌群组成；并借助气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术靶向检测血清中SCFAs含量。

这些结果一致表明，Pg感染不仅加重了T2DM相关的代谢紊乱，更重要的是通过改变肠道菌群结构、影响SCFAs代谢及其受体Olfr78的表达，加剧了海马神经元损伤、突触功能减退与小胶质细胞介导的神经炎症，从而促进认知障碍的发生与发展。

该研究首次系统地揭示了Pg在T2DM认知障碍中的关键作用，并强调其通过“肠道–脑”轴的多重调控机制。这不仅为理解T2DM合并认知障碍的病因提供了新视角，也为未来针对Pg感染、肠道微生态调控或SCFAs相关信号通路的干预策略奠定了理论基础，具有重要的临床转化潜力。