双膦酸酯功能化水凝胶微球实现高效稳定放射性标记与化疗药物递送用于肝癌协同治疗

　　本研究针对当前经动脉放射栓塞(TARE)治疗不可切除肝细胞癌(HCC)中放射性微球存在的同位素泄漏、低比活度及无法同步载药等问题，开发了新型双膦酸酯功能化水凝胶微球(DPMs)。该微球通过微流控技术制备，可实现1??Lu的高效标记(98.3%,15分钟)和稳定滞留(7天保留率99%)，同时高效负载化疗药物多柔比星(DOX)，形成1??Lu-DPMs@DOX多功能平台。体内外实验证明其能协同发挥TARE和经动脉化疗栓塞(TACE)双重疗效，显著抑制肿瘤生长且无显著副作用，为不可切除HCC提供了安全高效的治疗新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球第三大癌症死亡原因，大多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术机会。经动脉放射栓塞(TARE)作为不可切除HCC的重要姑息治疗方法，通过向肿瘤供血动脉注入放射性微球实现内照射治疗。然而，当前临床应用的放射性微球面临诸多挑战：玻璃微球(如TheraSphere)制备工艺复杂且密度过高易造成局部沉积损伤；树脂微球(如SIR-Spheres)存在同位素解离风险；而钬-166微球(QuiremSpheres)虽具成像功能但可能产生放射性副产物。更重要的是，现有微球难以同时高效负载化疗药物，无法实现放射治疗与化疗的协同增效。

针对这些技术瓶颈，苏州大学附属第四医院放射科研究团队在《Journal of Advanced Research》上发表了一项创新研究，开发了一种新型双膦酸酯功能化聚丙烯酰胺水凝胶微球(DPMs)，为不可切除HCC提供了全新的治疗解决方案。

研究人员采用微流控技术制备了粒径均一(55μm)的DPMs，通过系统性的体外和体内实验评估了其理化特性和治疗效能。关键技术方法包括：微流控合成双膦酸酯功能化微球、放射性核素标记效率与稳定性检测、药物负载与释放测定、细胞毒性评价(CCK-8法和活死染色)、以及兔VX2肝癌模型的介入治疗实验。

研究结果显示，DPMs具有优异的金属离子螯合能力，对Lu、Ho、Y等多种治疗性金属核素都能实现高效标记。1??Lu标记实验表明，DPMs在15分钟内标记效率达98.3%，且在10%胎牛血清溶液中7天内保持99%的标记稳定性，显著优于现有临床微球。同时，DPMs的多孔结构可实现DOX的高效负载(载药率9%)和可控释放。

体外抗肿瘤实验证明，1??Lu-DPMs@DOX处理24小时后，HepG2细胞存活率降至15%，显著低于单独使用1??Lu-DPMs(60%)或DPMs@DOX(30%)组。γ-H2AX免疫荧光显示1??Lu-DPMs@DOX诱导的DNA损伤焦点数(46.7个/细胞)明显高于其他组别，证实了协同治疗优势。

在兔VX2肝癌模型中，DSA引导下经股动脉介入注射1??Lu-DPMs@DOX后，SPECT/CT成像显示1??Lu信号在肿瘤部位持续浓聚10天以上，且无显著脱靶分布。治疗10天后，1??Lu-DPMs@DOX组肿瘤体积仅0.38cm3，显著小于其他治疗组，且28天内未见复发。病理分析显示该组肿瘤坏死和凋亡率最高，增殖抑制最显著。

安全性评估表明，DPMs在高达1000μg/mL浓度下仍无细胞毒性，溶血试验显示无显著溶血活性。治疗组兔子的血生化指标在初期短暂波动后于第10天恢复正常，主要器官病理检查未见明显异常，证实了良好的生物相容性。

该研究开发的DPMs平台具有重要的临床转化价值：其聚合物材料(聚丙烯酰胺-丙烯酸共聚物)是FDA批准的药用辅料，安全性有保障；微流控生产工艺易于扩大化；放射性标记流程简单快速，可实现临床现场标记；且能根据患者情况个性化选择核素和药物。这种将TARE与TACE有机结合的治疗策略，为不可切除HCC提供了更为精准、安全、高效的治疗选择，也有望应用于其他难治性实体瘤的治疗。