雄性小鼠侧下丘脑中的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）通过乳酸介导的钙信号传导机制维持骨骼肌功能

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) in Lateral Hypothalamus Maintains Skeletal Muscle Functions Through Lactate-Mediated Calcium Signalling in Male Mice

　　肌少症与NAD+代谢调控关系研究：通过立体定位注射Nampt shRNA至下丘脑，发现敲低导致肌肉质量（胫骨前肌24.8±0.36 vs 22.9±0.29，p<0.001；腓肠肌65.7±1.60 vs 60.9±0.65，p<0.05）及力量（382.0±10.4 vs 345.7±5.47，p<0.01）下降，同时激活p70S6K-S6蛋白合成轴异常。机制研究表明，下丘脑Nampt通过调控乳酸介导的细胞内Ca2+信号，维持糖酵解与蛋白质合成平衡，为肌少症治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

肌肉减少症（sarcopenia）已成为快速老龄化社会中一个紧迫的社会经济问题。与年龄相关的肌肉减少症的发病机制尚未完全明了，至今尚未开发出有效的治疗策略。最近的研究表明，大脑与骨骼肌之间的功能联系在肌肉减少症的发病机制中起着重要作用。然而，大脑与骨骼肌之间的功能连接，特别是下丘脑与骨骼肌之间的连接，仍不清楚。在这项研究中，我们重点关注了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）代谢在下丘脑外侧（LH）中的重要性，并探讨了NAD⁺介导的LH与骨骼肌之间的功能连接及其在肌肉减少症发病机制中的作用。

方法

为了探究NAD⁺在下丘脑中的作用，我们通过立体定向注射编码短发夹RNA的慢病毒到LH中，敲低了烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt），这是一种限制NAD⁺生成的酶，对维持NAD⁺水平至关重要。

结果

Nampt在下丘脑中的功能丧失导致肌肉质量（mg/cm）下降[胫前肌：24.8?±?0.36 vs. 22.9?±?0.29，p?p?p?β2肾上腺素受体（β2-AR）、过氧化物酶体增殖激活受体δ（PPARδ）、PPARγ和丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的表达也减少。我们发现乳酸是连接糖酵解和蛋白质合成减少的介质。乳酸可增加细胞内Ca²⁺水平，从而激活p70S6K-S6蛋白合成轴。

结论

我们的结果表明，下丘脑中的Nampt通过调节骨骼肌中的乳酸介导的Ca²⁺信号传导来维持骨骼肌功能。本研究强调了Nampt在下丘脑中对骨骼肌调节的重要性，以及乳酸作为连接糖酵解和蛋白质合成的介质的作用。由于下丘脑中的NAD⁺水平会随年龄增长而下降，我们的研究为肌肉减少症的发病机制提供了新的见解。

1 引言

肌肉减少症，即与年龄相关的肌肉质量和力量下降，是快速老龄化社会中的一个严重问题[1]。预防和治疗肌肉减少症的方法对于延长健康寿命至关重要。然而，其背后的分子机制仍不清楚。因此，目前仅发现了一些潜在的药物靶点。了解肌肉减少症的分子机制将有助于我们制定预防该疾病的治疗策略。

最近，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）代谢在年龄相关病理生理学中的重要性得到了证实[2-5]。NAD⁺是一种经典的辅酶，参与多种氧化还原反应。组织/细胞中的NAD⁺水平通过三种经典的NAD⁺生物合成途径维持：从头合成途径、Preiss–Handler途径和回收途径。NAD⁺回收途径能够回收由NAD⁺消耗酶（如sirtuins）产生的烟酰胺，对维持组织/细胞中的NAD⁺水平至关重要[2。因此，通过药理学抑制或基因敲低/敲除烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt），这种限制NAD⁺生成的酶，可以用来分析NAD⁺的作用[2-5]。组织/细胞中NAD⁺水平的逐渐下降及其相关酶的功能障碍会加速与年龄相关的病理生理过程[2-