基于骨密度的联合模型用于非小细胞肺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的无创预后预测：一项多中心回顾性研究

《MedComm》：A Combined Model Based on Bone Mineral Density for Noninvasive Prediction of Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Retrospective Study

　　骨矿物密度（BMD）及治疗后骨密度减少（BMDD）与非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的预后相关，病理BMD及严重BMDD组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，联合临床特征构建的预后模型Harrell's c-index达0.580（PFS）和0.654（OS），提示动态BMD监测对预后评估的价值。

　　本研究聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗过程中，基线骨矿物质密度（BMD）和治疗后BMD下降（BMDD）的预后价值。通过整合多中心数据，研究团队构建了一个结合BMD/BMDD与临床特征的联合模型，用于非侵入性地预测NSCLC患者的疗效和预后情况。研究还通过转录组学分析探讨了BMD在免疫治疗中的潜在生物学机制。这些发现为免疫治疗的临床决策提供了新的工具，并有助于更精准地进行患者风险分层。

### 骨矿物质密度与免疫治疗预后的关系

研究纳入了2096名接受ICI治疗的晚期NSCLC患者，构建了一个影像-预后队列，并通过基因表达数据与影像学特征的匹配，形成了另一个影像-基因-预后队列（130人）。研究发现，病理BMD组（BMD低于年龄调整标准BMD [BMDA]）和严重BMDD组（BMDD低于?12.9）的患者在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均表现较差。病理BMD组的PFS中位数为14.0个月（95% CI: 13.0, 15.0），而生理BMD组为16.0个月（95% CI: 15.0, 19.0），其风险比（HR）为1.19（p = 0.003）。在OS方面，病理BMD组的中位生存期为27.0个月（95% CI: 25.0, 29.0），而生理BMD组为36.0个月（95% CI: 32.0, 42.0），HR为1.31（p < 0.001）。严重BMDD组的PFS中位数为12.5个月（95% CI: 11.0, 14.0），而非严重BMDD组为16.0个月（95% CI: 15.0, 18.0），HR为1.19（p = 0.002），OS中位数为27.0个月（95% CI: 24.0, 29.2）与32.0个月（95% CI: 29.0, 36.0），HR为1.30（p < 0.001）。这些结果表明，基线BMD较低和BMDD更为严重是NSCLC患者接受免疫治疗后预后较差的重要标志。

### 深度学习在BMD评估中的应用

为了提高BMD评估的准确性和效率，研究团队采用了一种基于深度学习的方法，自动提取患者的BMD数据。这种方法不仅减少了人工评估的误差，还提升了临床数据的获取效率。研究还通过与DXA（双能X射线吸收法）进行对比，验证了该方法的有效性。结果显示，基于CT的BMD测量与DXA的T值之间存在中度相关性（R = 0.617, p < 0.001），并且在不同BMD组别之间，BMD值存在显著差异（p < 0.001）。这表明，基于深度学习的BMD测量方法在临床应用中具有较高的可靠性。

### 转录组学分析揭示潜在机制

在130名NSCLC患者的转录组学分析中，研究发现病理BMD患者的肿瘤中，上皮-间质转化（EMT）、炎症反应、以及缺氧信号通路的表达水平显著升高。此外，病理BMD患者的肿瘤中，巨噬细胞浸润程度也明显增加。这些结果提示，BMD的变化可能反映了肿瘤微环境的免疫调控特征，从而影响免疫治疗的疗效。EMT和缺氧信号通路的激活可能促进了肿瘤细胞的转移和耐药性，而巨噬细胞的浸润则可能增强了免疫抑制环境，进一步削弱免疫治疗的效果。

### 联合模型提升预后预测能力

为了提高预后预测的准确性，研究团队构建了一个联合模型，该模型将BMD/BMDD与临床特征（如肿瘤分期、白蛋白水平、ECOG评分、皮质类固醇使用、PD-L1表达等）相结合。结果显示，联合模型的Harrell一致性指数（c-index）高于单一BMD或BMDD模型，分别为PFS的0.580和OS的0.654。这一结果表明，BMD和BMDD作为生物标志物，能够与临床特征形成互补关系，从而更全面地评估患者的预后情况。通过进一步的分组分析，研究发现，病理BMD与严重BMDD组合的患者具有最高的预后分层能力，而其他组合则表现较弱，但仍有一定意义。

### 基线BMD和BMDD对不同患者群体的影响

研究还发现，BMD和BMDD对不同患者群体的预后影响存在差异。例如，女性患者仅在BMDD对OS的影响中表现出较高的风险，而高血压患者则在基线BMD对OS的影响中显示出显著差异。此外，研究发现，不同病理类型（如非小细胞肺癌中的其他类型）对BMD和BMDD的预后影响较弱，这提示在某些特定亚群中，BMD和BMDD的预测价值可能有限。因此，在临床实践中，应结合患者的具体情况，综合考虑BMD和BMDD与其他生物标志物的关系，以实现更精准的预后评估。

### 临床应用与未来研究方向

研究结果表明，将基线BMD和BMDD纳入免疫治疗的临床管理，有助于早期识别高风险患者，并为个体化治疗提供依据。对于BMD低于BMDA的患者，建议在制定治疗方案时，综合考虑肿瘤分期、白蛋白水平、ECOG评分等因素，并考虑使用免疫调节剂和骨保护药物（如抗RANKL药物）以改善骨代谢状况，从而提高免疫治疗的疗效。此外，动态监测BMD水平在整个治疗过程中也至关重要，特别是对于BMDD严重的患者，应根据其治疗反应重新评估治疗策略。例如，对治疗有效的患者，可考虑继续使用联合治疗并加强随访；而对于治疗无效的患者，应调整治疗方案，探索更合适的综合治疗方案。

### 研究的局限性

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，研究仅限于接受ICI治疗的NSCLC患者，未涉及单独化疗或靶向治疗的患者群体，因此需要进一步研究BMD在这些治疗方式中的预后价值。其次，联合模型在预测PFS和OS方面的c-index相对较低，可能限制其在临床中的应用价值。未来研究可以考虑引入更全面的体成分生物标志物或整合多组学数据，以提升模型的预测能力。此外，由于研究数据主要来源于回顾性分析，可能存在一定的偏倚和混杂因素。因此，未来的前瞻性研究将有助于进一步验证这些发现，并推动BMD和BMDD在临床中的广泛应用。

### 结论

综上所述，本研究揭示了基线BMD和BMDD在NSCLC患者接受免疫治疗时对预后的重要影响。通过转录组学分析，研究发现这些BMD变化可能与肿瘤微环境中的免疫调节机制密切相关。因此，评估患者的骨状态，特别是在免疫治疗前和治疗过程中，可能为临床决策提供关键信息。未来的研究应进一步探索BMD与免疫治疗之间的具体作用机制，并通过前瞻性研究验证这些发现的临床价值，从而为NSCLC患者提供更加精准的个体化治疗方案。