综述：线粒体相关的内质网膜在健康与疾病中的作用

《MedComm》：Mitochondria-Associated Endoplasmic Reticulum Membranes in Health and Diseases

　　MAMs通过调控Ca2?转运、脂质代谢、线粒体动力学等维持细胞稳态，其功能异常与癌症、神经退行性疾病及心血管疾病相关。研究揭示了MAMs相关蛋白（如IP3R、GRP75、VDAC、MFN、OPA1、PINK1）在疾病中的机制，并汇总了靶向MAMs的药物及临床试验，为未来治疗提供新思路。

　　膜接触位点（Membrane Contact Sites, MCSs）是细胞内不同细胞器之间密切接触的区域，它们通过特定的蛋白质组成来稳定这种相互作用，从而协调细胞器之间的功能。在众多MCSs中，线粒体-内质网膜接触位点（Mitochondria-Associated ER Membranes, MAMs）尤为关键，它在生理和病理环境中都发挥着重要作用。MAMs参与多种细胞过程，包括钙离子（Ca2?）转运、脂质代谢、内质网应激反应、氧化应激调控、线粒体动态变化以及线粒体自噬（mitophagy）。当MAMs的组成成分调控失常时，疾病的发病率会显著上升。本文旨在阐述MAMs蛋白在健康状态下的功能及其在生理和病理环境下的调控机制，同时探讨MAMs在疾病发生发展中的具体作用，并整理靶向MAMs成分的药物化合物和临床试验。最后，我们还将对MAMs相关研究中的争议观点和未来研究方向提出见解。理解MAMs的功能及其调控机制，可能为临床实践提供新的诊断标志物和治疗靶点，从而为常见疾病的精准和有效干预开辟新的路径。

MAMs作为细胞器间交流的重要桥梁，其功能涉及多个层面。首先，MAMs在维持细胞内环境稳定方面具有重要作用，特别是钙离子转运和脂质代谢。钙离子是细胞内重要的信号分子，它在多种细胞过程中起关键作用，包括三羧酸循环（TCA cycle）、ATP合成和活性氧（ROS）的产生。MAMs中的钙离子转运机制涉及多个蛋白复合物，如IP3R-GRP75-VDACs复合物。该复合物由位于内质网的IP3R、线粒体热休克蛋白（GRP75）和线粒体电压依赖性阴离子通道（VDACs）组成，其作用是促进钙离子从内质网向线粒体的转移。当细胞受到应激时，这种转移可能被调控，导致钙离子在细胞质中积累并最终进入线粒体，从而影响线粒体功能。如果钙离子进入线粒体过多，可能引发线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放，导致水分子进入线粒体，进而释放细胞色素c，激活caspase-9和caspase-3，从而启动细胞凋亡过程。钙离子的异常积累还与内质网应激、ROS生成等密切相关，表明钙离子转运是一个复杂的调控过程，涉及多种因素。

其次，MAMs在脂质代谢中也发挥着重要作用。脂质的合成和转运涉及多个酶和转运蛋白，如磷脂酰丝氨酸合成酶（PSS1/2）、脂肪酸辅酶A合成酶（ACSL4）、胆固醇乙酰转移酶（ACAT1）和Caveolin-1等。这些蛋白在MAMs中相互作用，调节脂质的合成和转移，从而维持细胞内的脂质动态平衡。例如，PS的合成主要在内质网中完成，然后通过PS decarboxylase（PSD）在MAMs中被转化为PE，而PE随后在MAMs中进一步转化为PC。此外，脂质的转运还与细胞内的氧化应激密切相关，如CAV1通过与VDAC2结合调节胆固醇的转运，而ACAT1则催化游离胆固醇转化为胆固醇酯，维持细胞内的胆固醇动态平衡。细胞内胆固醇水平的变化也会影响内质网与线粒体之间的接触，如胆固醇的缺乏会增强这些接触。因此，MAMs在脂质代谢中的功能异常可能导致脂质代谢紊乱和线粒体功能障碍，这与多种病理状态相关，包括癌症、神经退行性疾病和代谢疾病。

MAMs还参与细胞应激反应的调控，尤其是内质网应激（ER stress）和氧化应激（oxidative stress）。内质网应激通常由蛋白质折叠异常引发，而内质网未折叠蛋白反应（UPR）最初是用于恢复蛋白质稳态，但如果应激持续存在，可能导致细胞功能紊乱。MAMs作为ER和线粒体之间的接触位点，对UPR的调控至关重要。IRE1α、PERK和ATF6是UPR的三个主要传感器，它们在正常情况下与内质网中的GRP78结合保持失活状态。当内质网中出现未折叠蛋白时，这些传感器会从GRP78中释放并被激活，进而启动下游的信号通路。此外，MAMs还参与氧化应激的调控，如Ero1α和P66Shc这些位于MAMs中的酶与ROS的生成密切相关。在缺氧条件下，Ero1α还参与调控MAMs中的钙离子信号传导。此外，NOX4也被证实是ROS生成的关键酶之一。ROS的积累会破坏细胞内氧化还原平衡，进而影响MAMs的结构和功能，最终导致细胞凋亡和疾病发生。

线粒体的动态变化和线粒体自噬是MAMs调控的另一重要方面。线粒体的融合和分裂是维持线粒体功能和细胞稳态的重要机制。融合有助于线粒体内容物的交换和功能的维持，而分裂则有助于清除受损的线粒体并启动线粒体自噬。这些过程受到多种后翻译修饰（PTMs）的调控，如磷酸化、SUMO化、泛素化、乙酰化和S-亚硝基化。例如，DRP1的磷酸化可增强其活性，促进线粒体分裂，而其去磷酸化则会降低其活性，促进线粒体融合。此外，FUNDC1作为线粒体自噬的受体蛋白，通过与LC3的相互作用，直接启动线粒体自噬过程。在病理条件下，如缺氧或内质网应激，线粒体自噬有助于清除受损的线粒体，维持细胞平衡并防止线粒体凋亡。然而，当线粒体自噬功能受损时，会导致线粒体功能异常，进而加剧疾病进展。例如，在阿尔茨海默病（AD）中，PINK1和Parkin的表达下降，导致线粒体自噬障碍，进而影响线粒体功能和细胞存活。

MAMs的功能异常与多种疾病密切相关，包括癌症、神经退行性疾病、代谢疾病和心血管疾病。在癌症中，MAMs的调控失常可能导致钙离子转运的异常，进而影响细胞的生存和增殖。例如，IP3R的抑制可导致癌细胞发生自噬性死亡，而某些癌基因如Bcl-XL可通过增强IP3R对IP3的敏感性，促进钙离子的转运，从而维持癌细胞的生存。此外，MAMs中的钙离子转运和脂质代谢异常还可能促进肿瘤的代谢重编程和迁移能力。在神经退行性疾病中，如帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD），MAMs的结构和功能异常会导致线粒体功能障碍，从而影响神经元的存活和功能。例如，在PD中，PINK1和Parkin的缺失会破坏MAMs的结构，导致钙离子信号异常和线粒体功能障碍。而在AD中，MAMs的异常扩张和脂质转运增强，与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白的异常磷酸化有关，影响神经元和突触的稳定性。

在代谢疾病中，如糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD），MAMs的功能异常可能导致胰岛β细胞功能障碍和肝脏脂质积累。例如，糖尿病患者的MAMs相关蛋白如MFN2和OPA1表达下降，而DRP1和FIS1表达上升，这表明线粒体动态调控失常可能影响细胞代谢。此外，MAMs中的钙离子转运异常也可能导致内质网应激，从而影响细胞功能。在NAFLD中，MAMs调控的线粒体结构和功能异常可能促进脂肪积累和氧化应激，进一步加剧疾病进展。

在心血管疾病中，MAMs的异常与心肌缺血再灌注（I/R）损伤、心力衰竭（HF）、动脉粥样硬化和肺动脉高压（PH）密切相关。在I/R损伤中，钙离子的过载会导致mPTP的开放，从而引发心肌细胞死亡。同时，MAMs中的ROS生成异常也会加剧细胞损伤。此外，MAMs还参与调控线粒体的动态变化和自噬，如在心力衰竭中，PINK1和FUNDC1的表达下降可能导致线粒体自噬功能障碍，从而影响心肌细胞的存活和功能。在动脉粥样硬化中，MAMs调控的线粒体功能异常可能促进血管平滑肌细胞（VSMCs）的异常增殖和表型转化，进一步导致血管损伤和疾病进展。

尽管MAMs在多种疾病中扮演重要角色，但其具体调控机制仍存在争议。例如，线粒体分裂在不同细胞类型中可能具有不同的作用。在神经元中，线粒体分裂可能促进突触形成，而在癌细胞中，线粒体分裂可能有助于维持细胞生存。此外，MAMs的调控还受到细胞类型和环境因素的影响，这使得开发针对MAMs的特异性治疗策略变得复杂。当前，针对MAMs的药物研究仍在探索阶段，许多药物如GSK3β抑制剂、Sig-1R激活剂和AMPK激活剂已被用于调控MAMs相关的信号通路，从而影响钙离子转运、脂质代谢和线粒体自噬。然而，这些药物的疗效和安全性仍需进一步验证。

随着研究技术的进步，如冷冻电子显微镜（cryo-EM）、聚焦离子束-扫描电子显微镜（FIB-SEM）和生物发光共振能量转移（BRET）探针的开发，我们对MAMs的结构和功能有了更深入的理解。然而，MAMs的复杂性和多样性也带来了挑战，例如如何在不同细胞类型中精准调控MAMs相关蛋白，以及如何避免对正常生理功能的干扰。因此，未来的研究需要进一步探索MAMs在不同细胞类型中的特异性功能，并开发更加精确的靶向治疗策略。同时，MAMs作为多种细胞过程的调控枢纽，其功能的异常可能成为多种疾病的治疗靶点，为未来临床实践提供新的思路。