基于元路径引导与自适应负采样增强的药物重定位框架DRMGNE：提升药物-疾病关联预测的创新策略

　　本文提出了一种创新药物重定位框架DRMGNE（Drug Repositioning with Metapath Guidance and Negative sampling Enhancement），通过整合元路径（metapath）引导学习和自适应负采样增强策略，显著提升药物-疾病关联（DDA）预测性能。该研究利用自编码器提取语义特征，构建多维度元路径子图捕捉拓扑信息，并采用动态负样本优化机制平衡学习过程，在多个基准数据集上验证了其优于现有算法的性能，为加速药物发现提供新思路。

　　

Highlight

DRMGNE创新性地融合元路径引导与自适应负采样增强技术，为药物-疾病关联预测领域提供突破性解决方案。

Introduction

药物发现是现代医学进步的核心驱动力。传统药物研发过程缓慢、成本高昂且失败率高[1]。为应对这些挑战，药物重定位（drug repurposing）已成为一种前景广阔的策略，其通过挖掘现有药物的新治疗用途[2]，具备开发周期短、成本低和获批概率高等优势[3]。近年来，计算药物重定位（computational drug repurposing）利用创新计算技术和海量生物医学数据系统识别潜在药物-疾病关联（DDAs）[4][5][6]，标志着药物研发领域的重大突破。

计算方法通常从药物和疾病的生物医学数据中提取相关特征，并整合到分类器中进行药物重定位。这些方法主要分为两类：机器学习方法和深度学习方法。机器学习方法采用矩阵分解与补全[7][8][9][10]、随机游走[11][12][13]和逻辑回归[14][15]等技术预测未知DDAs。例如，BNNR[9]将DDA预测视为噪声矩阵补全问题；TP-NRWRH[11]采用双向随机游走遍历异质药物-疾病网络；PREDICT[15]通过逻辑回归框架对已知关联证据进行排序。然而这些方法面临特征稀疏性、有限的特征提取能力以及难以捕捉复杂关系等挑战。

深度学习技术通过自动从数据中学习层次化表征，为传统方法的局限性提供有力解决方案。例如deepDR[16]使用多模态深度自编码器从异质网络中提取高阶药物特征；Li等人[17]结合分子结构和临床症状信息，将药物-疾病关联网络转化为灰度图像并用卷积神经网络处理。尽管有效，这些方法仍受限于欧几里得结构观察的局限性，因此非欧几里得异质信息网络因能更好捕捉药物-疾病复杂关系而备受关注。

图神经网络（GNNs）作为深度学习新兴框架，在处理图结构数据方面展现出卓越能力。例如LAGCN[18]在异质网络上应用图卷积操作并通过注意力机制实现跨层结构整合；PSGCN[19]从伙伴特异性图中自主学习上下文信息并通过分层自注意力模块实现多尺度特征提取；HDGAT[20]采用混合架构结合图卷积与双向序列建模；WIGRL[21]整合GCN和GAT提取邻域特征，并通过交互感知自编码器增强预测精度。

Conclusion

DRMGNE是一种基于元路径引导和自适应负采样增强的新型DDA预测框架。在基准数据集上的实验表明，其性能优于现有方法，凸显了其在药物发现领域的潜在影响力。