综述：G蛋白偶联受体信号传导：在癌症中的意义及治疗进展

《MedComm》：G Protein-Coupled Receptor Signaling: Implications and Therapeutic Development Advances in Cancers

　　G蛋白偶联受体（GPCR）通过调控G蛋白（如Gαq、Gαs、Gαi/o）和β- arrestin介导的信号通路，在癌症的增殖、转移、免疫逃逸等过程中发挥关键作用。文章系统分析了GPCR的结构分类（A、B、C、F亚类）、信号机制（如Wnt/β-catenin、Hippo/YAP、 Hedgehog通路）及突变特征（如Gαq Q209L突变驱动眼黑色素瘤），并综述了靶向治疗策略（偏向性配体、PROTAC、单抗、纳米抗体等）。研究指出，偏向性配体可通过选择性激活G蛋白或抑制β- arrestin来阻断致癌信号，而PROTAC技术可降解突变GPCR。临床前模型显示，靶向GPCR的药物（如ZD4054、GDC-0449）能有效抑制肿瘤生长和转移。未来需结合结构生物学与计算模型优化靶向策略。

　　G蛋白偶联受体（GPCRs）作为人类基因组中最大的蛋白质家族之一，广泛存在于细胞膜上，负责将细胞外的多种刺激转化为细胞内的生物反应。它们的保守七跨膜（7TM）结构使得这些受体能够与多种配体和细胞内效应物相互作用，从而启动复杂的细胞内信号网络。这些信号网络调控着包括癌症在内的多种生理和病理过程。GPCRs在癌症治疗中的重要性源于其在细胞增殖、存活、迁移和治疗抵抗等方面的关键作用。通过调控这些受体的信号输出，科学家们希望开发出更加精准和有效的抗癌药物。

### GPCRs的分类与功能

GPCRs根据其结构和功能被分为不同的类别，例如A类（如视紫红质受体）、B类（如分泌素受体）、C类（如粘附受体和谷氨酸受体）和F类（如Frizzled和Smoothened受体）。每类GPCR具有独特的配体结合特性和信号传导机制，这些特性与它们在生理功能中的作用密切相关。例如，A类GPCRs在激素调控和感觉信号传导中扮演重要角色，而F类GPCRs则与癌症的转移和侵袭有关。

### GPCRs在细胞信号传导中的作用

GPCRs通过与G蛋白和β-阻断素等细胞内效应物相互作用，启动一系列信号传导路径。这些路径包括但不限于G蛋白依赖性信号和β-阻断素依赖性信号。例如，G蛋白依赖性信号路径通常涉及激活细胞内效应物，如腺苷酸环化酶（AC）和蛋白激酶A（PKA），从而促进细胞内cAMP水平的增加。而β-阻断素依赖性信号路径则涉及细胞内β-阻断素的招募和激活，如激活下游激酶，进而影响细胞行为和生理功能。

### GPCRs在癌症中的信号偏倚

近年来，研究发现某些GPCRs可以通过不同的配体选择性激活不同的信号路径，这种现象称为信号偏倚。例如，某些配体可以优先激活G蛋白路径而抑制β-阻断素路径，从而影响细胞的增殖和存活。这些信号偏倚的特性使得研究人员能够开发出更精准的药物，以针对特定的信号路径，提高治疗效果并减少副作用。

### GPCRs的突变与癌症

在某些癌症中，GPCRs的突变或异常表达导致其信号传导的异常，进而促进肿瘤的生长和转移。例如，某些突变可能使GPCRs持续激活，从而导致细胞增殖和存活的增强。此外，某些突变可能影响GPCRs与G蛋白或β-阻断素的相互作用，进而改变其信号传导特性。这些突变在多种癌症中被发现，包括乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等。

### GPCRs在肿瘤微环境（TME）中的作用

GPCRs在肿瘤微环境中的作用也引起了广泛关注。它们不仅影响肿瘤细胞本身的生长和转移，还通过调控免疫细胞的活动，如巨噬细胞和T细胞，影响肿瘤的免疫逃逸。例如，某些GPCRs可以促进免疫抑制性细胞的招募，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，一些GPCRs也可以促进免疫细胞的激活，进而增强抗肿瘤免疫反应。

### 靶向GPCRs的新型治疗方法

为了更精准地调控GPCRs的信号传导，科学家们正在探索多种新型治疗方法，包括偏向性配体、PROTACs（靶向蛋白降解技术）、抗体-药物偶联物（ADCs）和基因治疗等。这些方法能够针对特定的GPCRs，减少对其他细胞功能的影响，提高治疗的特异性。例如，PROTACs通过招募E3泛素连接酶，促进特定GPCRs的降解，从而抑制其异常信号传导。抗体-药物偶联物则能够精准地靶向肿瘤细胞表面的GPCRs，提高药物的靶向性和治疗效果。

### 临床试验与GPCRs靶向治疗

目前，针对GPCRs的多种药物和抗体正在进行临床试验，以评估其在癌症治疗中的潜力。例如，一些研究显示，某些GPCRs拮抗剂能够显著抑制肿瘤的生长和转移。此外，一些偏向性配体在临床前研究中表现出良好的疗效，有望在未来转化为临床应用。这些研究不仅有助于理解GPCRs在癌症中的作用，还为开发新型抗癌药物提供了理论依据。

### 未来展望与研究方向

随着对GPCRs信号传导机制的深入研究，未来在癌症治疗中，靶向GPCRs的信号偏倚将成为一个重要方向。通过结合结构生物学、计算模型和药理学研究，科学家们希望能够更精准地调控GPCRs的信号传导路径，从而提高治疗效果并减少副作用。此外，开发新型的偏向性配体和靶向药物，以及探索GPCRs在肿瘤免疫治疗中的作用，也将是未来研究的重点。这些研究有望为癌症患者提供更个性化的治疗方案，提高治疗的精准度和有效性。