糖酵解与组蛋白乳酸化之间的相互作用驱动TXNIP-NLRP3介导的PANoptosome组装及PANoptosis激活过程，这一机制是糖尿病视网膜病变发病机制的基础

《MedComm》：Glycolysis-Histone Lactylation Crosstalk Drives TXNIP-NLRP3-Mediated PANoptosome Assembly and PANoptosis Activation Underlying Diabetic Retinopathy Pathogenesis

　　糖尿病视网膜病变（DR）中视网膜色素上皮（RPE）细胞通过糖酵解增强产生乳酸，激活组蛋白H3K18la修饰，进而促进TXNIP/NLRP3信号通路，形成PANoptosome并触发协同性细胞死亡（凋亡、坏死、炎症性凋亡），最终导致DR进展。抑制糖酵解或TXNIP可有效缓解病理过程。

　　糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）是糖尿病最常见的并发症之一，也是全球成年人失明的主要原因之一。随着糖尿病发病率的持续上升，DR的发病机制研究显得尤为重要。本研究通过探讨糖酵解、组蛋白乳酰化以及PANoptosis之间的相互作用，揭示了DR的分子机制，为未来开发新的治疗策略提供了理论依据。研究主要聚焦于视网膜色素上皮细胞（RPE）在DR发展中的作用，并进一步分析了高血糖环境下这些细胞如何通过复杂的信号通路引发细胞死亡和炎症反应，最终导致视网膜功能受损。

RPE细胞作为视网膜的重要组成部分，其功能与视网膜屏障的完整性密切相关。它们不仅参与营养物质的运输和代谢，还在维持视网膜结构和功能方面发挥关键作用。在DR的早期阶段，RPE细胞的损伤可能是导致视网膜病变的重要起点。研究表明，高血糖环境会破坏细胞的正常代谢功能，促使细胞更多依赖糖酵解作为能量来源。这种代谢改变不仅增加了细胞内的乳酸生成，还通过一系列机制影响细胞的信号传导和功能状态，最终引发一系列病理反应。

研究发现，高血糖条件下，RPE细胞中糖酵解相关蛋白的表达显著上调，表明糖酵解活动增强。同时，细胞内乳酸水平的升高触发了组蛋白乳酰化这一新的表观遗传修饰。组蛋白乳酰化主要发生在组蛋白H3的第18位赖氨酸（H3K18la）上，这一修饰能够改变染色质结构，进而影响基因的转录活性。例如，H3K18la的增加会促进TXNIP基因的表达，而TXNIP又是一个关键的信号分子，它能够激活NLRP3炎症小体，从而启动PANoptosome的形成和PANoptosis的进程。

PANoptosis是一种由凋亡、坏死和坏死性凋亡共同调控的协同细胞死亡机制，其核心是PANoptosome这一多蛋白复合体的形成。PANoptosome由多种调控细胞死亡的蛋白组成，如NLRP3、ASC、caspase-1、caspase-8和RIPK3等。在本研究中，我们发现TXNIP与NLRP3之间存在直接的相互作用，这种相互作用在高血糖条件下显著增强。通过抑制TXNIP或NLRP3的表达，我们能够有效减少PANoptosome的形成，从而抑制PANoptosis的发生。这一结果表明，TXNIP/NLRP3信号通路在DR的病理过程中起着关键作用。

此外，我们还发现高血糖环境不仅促进了糖酵解，还通过组蛋白乳酰化影响了TXNIP的转录。ERG这一转录因子在高血糖条件下被激活，并招募EP300这一组蛋白乙酰转移酶复合体，共同作用于TXNIP的启动子区域，增强了H3K18la的形成。这种表观遗传修饰进一步促进了TXNIP的表达，从而激活NLRP3炎症小体，推动PANoptosis的发生。因此，糖酵解、组蛋白乳酰化和PANoptosis之间形成了一种正反馈循环，这种循环在DR的发病过程中起到关键作用。

为了验证这些机制，我们进行了多组实验，包括体内和体外模型。在体内模型中，通过STZ诱导的糖尿病小鼠模型，我们观察到RPE细胞的显著死亡以及ROS水平的升高。而在体外实验中，我们使用高浓度葡萄糖处理ARPE-19细胞，发现其糖酵解水平和ROS生成均显著增加。进一步的细胞死亡分析显示，高葡萄糖处理能够同时激活凋亡、坏死和坏死性凋亡等多种细胞死亡方式，表明PANoptosis在RPE细胞中占据主导地位。

值得注意的是，当我们使用糖酵解抑制剂（如2DG和Oxamate）处理RPE细胞时，发现这些抑制剂能够有效降低组蛋白乳酰化水平，并减少TXNIP和NLRP3的表达，从而抑制PANoptosome的形成和PANoptosis的发生。同时，通过RNAi技术下调TXNIP的表达，我们观察到细胞死亡和炎症反应显著减轻，进一步证明了TXNIP在这一过程中的核心作用。此外，补充N-acetyl-l-alanine（Nala）能够部分逆转Oxamate引起的TXNIP表达下降，这表明乳酸水平的调控在TXNIP表达中起着重要作用。

这些结果不仅揭示了DR的发病机制，还为DR的治疗提供了新的思路。通过调控糖酵解和组蛋白乳酰化，我们可以有效干预TXNIP/NLRP3信号通路，从而阻断PANoptosis的进程，保护RPE细胞免受高血糖损伤。此外，研究还发现，ERG-EP300复合体的形成是促进组蛋白乳酰化和TXNIP表达的重要因素，这提示我们可以通过调节这些转录因子的活性来干预DR的进展。

综上所述，本研究首次揭示了DR中RPE细胞如何通过糖酵解、组蛋白乳酰化和PANoptosis之间的相互作用，导致细胞死亡和炎症反应。这一发现不仅加深了我们对DR分子机制的理解，也为开发针对RPE细胞的靶向治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索这些机制在不同类型的糖尿病患者中的适用性，并评估相关干预措施在临床中的应用潜力。