酪蛋白亲和蛋白3A1通过抑制IL-38-铁死亡通路促进炎症反应，并诱发类似狼疮的疾病

《MedComm》：Butyrophilin 3A1 Contributes to Inflammation and Induces a Lupus-Like Disease by Inhibiting the IL-38-Ferroptosis Axis

　　BTN3A1通过抑制IL-38-铁死亡轴调控CD4+ T细胞功能，导致系统性红斑狼疮（SLE）患者高表达及炎症和肾损伤。研究构建 BTN3A1基因敲入小鼠模型，发现其促进Th1/Th2/Th17细胞增殖、抑制Treg细胞并增加炎症因子，同时抑制IL-38表达，导致铁死亡相关蛋白异常。IL-38干预有效逆转病理改变，表明BTN3A1-IL-38轴在SLE免疫失衡中起关键作用。

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制涉及免疫失衡、遗传因素和环境刺激等多方面。随着对免疫系统调控机制研究的深入，越来越多的基因和分子被发现与SLE的发生和发展密切相关。其中，Butyrophilin 3A1（BTN3A1）作为一类重要的免疫调节分子，其在SLE中的作用机制逐渐受到关注。本文通过临床样本分析与动物模型实验相结合，系统探讨了BTN3A1在SLE中的表达变化及其对疾病进程的影响，揭示了其通过调控IL-38和铁死亡（ferroptosis）通路影响CD4+ T细胞功能的潜在机制。

研究首先发现，SLE患者的血浆中BTN3A1水平显著高于健康对照组，并且其mRNA表达水平也明显上升。进一步分析显示，具有狼疮肾炎（lupus nephritis）的SLE患者中，BTN3A1的表达水平更高，且与SLE疾病活动指数（SLEDAI）得分呈正相关。这表明BTN3A1可能在SLE的发病过程中起着关键作用。此外，SLE患者中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞的比例显著高于健康人群，而这些细胞中BTN3A1的表达也相应增加。这提示BTN3A1可能通过影响T细胞的功能参与SLE的免疫失衡过程。

为了验证BTN3A1在SLE中的作用，研究人员构建了携带人源BTN3A1基因的敲入小鼠模型（BTN3A1KI）。在未注射药物的BTN3A1KI小鼠中，已经观察到CD3+、CD8+ T细胞以及Th1、Th2、Th17细胞比例的增加，同时Treg细胞比例下降。此外，炎症因子如IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的表达也显著上升，提示BTN3A1可能通过促进炎症反应和免疫失衡导致类似狼疮的病理变化。当这些小鼠接受脂多糖（pristane）注射后，炎症反应和病理特征进一步加重，包括肾脏损伤、免疫细胞比例失衡等，进一步支持了BTN3A1在SLE发展中的关键作用。

研究还发现，BTN3A1能够抑制IL-38的表达，而IL-38具有显著的抗炎作用。通过向BTN3A1KI小鼠注射重组IL-38，研究人员观察到炎症相关细胞比例和炎症因子水平显著下降，同时Treg细胞比例增加，肾脏损伤减轻。这表明IL-38在SLE中可能发挥着重要的调节作用，而BTN3A1通过抑制IL-38的分泌，间接加剧了炎症反应和自身免疫疾病的进展。此外，研究还发现，IL-38的高剂量（如100 μg/kg）可能不如低剂量（如50 μg/kg）有效，这可能与IL-38在体内的分布和代谢有关，提示未来在开发IL-38相关疗法时需要考虑剂量优化。

为了进一步探讨BTN3A1与IL-38之间的关系，研究人员通过转录组学和蛋白质组学分析，揭示了BTN3A1KI小鼠中多个与铁死亡相关的基因和蛋白表达发生了显著变化。铁死亡是一种由铁离子积累和抗氧化能力下降导致的细胞死亡方式，其在SLE中的发生与免疫失调密切相关。在BTN3A1KI小鼠中，铁死亡相关蛋白如Slc11a2、Steap3、Tfrc和Slc7a11的表达被显著抑制，而IL-38的加入能够逆转这一趋势，表明IL-38可能通过调控铁死亡通路来影响CD4+ T细胞的活性和功能。进一步的体外实验也证实，IL-38能够减少CD4+ T细胞的增殖和凋亡，并降低铁死亡相关指标如Fe2?、谷胱甘肽和丙二醛的水平，从而缓解由BTN3A1介导的免疫紊乱。

CD4+ T细胞在SLE的发病机制中起着核心作用，其通过分泌多种促炎性细胞因子（如IL-17A、IFN-γ）以及促进B细胞分化为浆细胞和记忆细胞，从而引发自身抗体的产生。而BTN3A1的表达则可能通过抑制IL-38，进而影响CD4+ T细胞的分化和功能，导致免疫系统的失衡。此外，铁死亡在CD4+ T细胞的异常激活和分化中起着重要作用，而BTN3A1通过调控这一通路，可能在SLE的发病过程中发挥关键作用。

研究还通过单细胞RNA测序技术，进一步分析了BTN3A1KI小鼠中免疫细胞的分布和功能变化。结果显示，BTN3A1KI小鼠中CD4+ T细胞的比例显著增加，且其分化方向更倾向于Th1、Th2和Th17细胞，而Treg细胞比例则明显下降。这一结果与之前观察到的炎症因子水平升高相吻合，提示BTN3A1可能通过影响CD4+ T细胞的分化和功能，进而加剧SLE的免疫失衡。此外，BTN3A1KI小鼠中其他免疫细胞如B细胞、巨噬细胞和树突状细胞的表达也发生了显著变化，这可能意味着BTN3A1对多种免疫细胞具有调控作用。

本研究的发现为SLE的发病机制提供了新的视角，即BTN3A1可能通过抑制IL-38并促进铁死亡，导致CD4+ T细胞的异常激活和分化，从而引发广泛的免疫紊乱。这些结果不仅加深了我们对SLE病理机制的理解，也为未来SLE的治疗策略提供了潜在的靶点。例如，通过调控BTN3A1或增强IL-38的表达，可能有助于缓解SLE患者的免疫失衡，减少自身免疫反应带来的组织损伤。

尽管本研究取得了重要的进展，但仍存在一些局限性。例如，BTN3A1对IL-38表达的具体调控机制尚未完全阐明，未来需要进一步探索其分子机制。此外，BTN3A1KI小鼠模型中涉及的其他器官如淋巴结和关节的病理变化尚未全面评估，这可能影响对疾病整体影响的理解。因此，未来的研究可以进一步扩展实验范围，以更全面地揭示BTN3A1在SLE中的作用。

总体而言，本文通过一系列实验手段，系统性地揭示了BTN3A1在SLE中的表达变化及其对疾病进展的影响。研究结果表明，BTN3A1的异常表达可能通过抑制IL-38和促进铁死亡，导致CD4+ T细胞功能紊乱，进而引发自身免疫反应和组织损伤。这些发现不仅有助于理解SLE的发病机制，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索BTN3A1在SLE中的具体作用靶点，并评估其在临床治疗中的应用潜力。