综述：自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫：分子机制与临床应用

《MedComm》：Natural Killer Cell-Mediated Antitumor Immunity: Molecular Mechanisms and Clinical Applications

　　NK细胞通过细胞毒性、细胞因子分泌和膜受体相互作用发挥先天性抗肿瘤免疫作用，其功能受代谢重编程、受体-配体互作及表观遗传调控影响。肿瘤微环境（TME）通过缺氧、乳酸堆积、代谢物竞争及TGF-β等信号通路抑制NK细胞功能，导致其能量代谢紊乱（葡萄糖、脂质、氨基酸代谢失衡）和免疫 exhaustion。临床策略包括代谢重编程（mTOR抑制剂、TGF-β拮抗剂）、免疫检查点阻断（抗PD-1/CTLA-4）、CAR-NK细胞疗法及NK细胞增强剂（IL-15超激动剂、IDO1抑制剂）。研究重点在于优化代谢调节剂与免疫疗法的联合应用，以克服TME介导的免疫抑制，提升NK细胞治疗疗效。

　　NK细胞在先天性抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，其功能通过多种机制实现，包括细胞毒性、细胞因子分泌和细胞膜受体的表达，这些受体能够与其它免疫细胞进行相互作用。NK细胞的激活和免疫功能受到肿瘤微环境（TME）中动态的受体-配体相互作用、细胞因子网络以及代谢与表观遗传调控之间的相互作用所影响。近年来，基于NK细胞的治疗策略逐渐成为抗肿瘤治疗中的一个有前途的临床途径，这得益于其快速反应、独特的识别机制、强大的细胞毒性以及记忆样特性，同时具备较低的治疗后不良反应风险和成本效益。然而，TME中的免疫抑制和代谢重编程会削弱NK细胞的监控能力，进而影响其抗肿瘤功能。

NK细胞的功能在不同的细胞亚群中存在差异。人类NK细胞主要分为CD56brightCD16?细胞和CD56dimCD16+细胞，前者具有较高的CD56表达和较低的CD16表达，而后者则表现出较低的CD56表达和较高的CD16表达。在激活状态下，CD56brightCD16?细胞展现出更强的细胞因子分泌能力，而CD56dimCD16+细胞则表现出更高的细胞毒性。此外，肝脏中居住的记忆性NK细胞在缺乏外部刺激时表现出较低的代谢水平，但当再次暴露于相同抗原时，其代谢速率显著提高，从而确保快速增殖和有效的免疫功能。这种记忆性NK细胞的特性使其在抗肿瘤免疫中具有独特的优势。

在肿瘤微环境中，NK细胞的功能受到多种因素的影响。TME中的低氧环境、乳酸积累以及细胞因子如TGF-β和STAT3的激活，均会抑制NK细胞的代谢过程，影响其细胞毒性、细胞因子分泌和生存能力。TME中的代谢重编程会破坏NK细胞的代谢-功能平衡，导致其功能受损，包括细胞毒性、增殖能力和生存能力的下降。研究发现，TME中的乳酸和腺苷（ADO）等代谢产物不仅通过抑制NK细胞的代谢途径，还通过抑制细胞因子如IFN-γ和GZMB的表达，进一步削弱其免疫功能。

在NK细胞的代谢调控方面，葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢是其功能维持的关键。在非癌性微环境中，NK细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）来维持基本的生理功能。当NK细胞被激活时，它们会迅速转向有氧糖酵解，以满足细胞因子生产和细胞毒性颗粒合成的生物合成需求。脂质代谢则支持NK细胞在营养匮乏环境中的生存能力，而氨基酸代谢则促进其快速增殖。此外，TME中的代谢重编程还涉及多种代谢通路的相互作用，例如TGF-β、mTOR和c-Myc通路的调控，这些通路在NK细胞的代谢适应和功能调节中起着核心作用。

NK细胞的功能还受到表观遗传调控的影响。DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA的表达均在NK细胞的效应功能中发挥重要作用。例如，NK细胞的IFNG基因启动子区域在非刺激状态下保持开放的染色质结构，使得其能够快速响应刺激并分泌IFN-γ。此外，组蛋白H3K4me3的三甲基化能够促进IFN-γ的表达，而长期的表观遗传调控可能导致NK细胞的效应基因表达受到抑制，从而影响其抗肿瘤能力。

为了恢复或增强NK细胞的抗肿瘤功能，研究者提出了多种临床策略，包括体外扩增并进行转输、构建嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞、改造TME以促进NK细胞的功能恢复、免疫检查点阻断、基于细胞因子的疗法以及针对肿瘤抗原的NK细胞激活剂。这些策略通过调控NK细胞的代谢和表观遗传状态，增强其免疫活性，从而提高抗肿瘤治疗的效果。例如，CAR-NK细胞通过靶向特定的肿瘤抗原，增强其细胞毒性，并且在体内可以持续激活其代谢通路，如PI3K–Akt–mTOR通路，从而改善其免疫功能。此外，靶向TME中的代谢途径，如抑制TGF-β信号通路或靶向CD73和A2AR受体，也有助于恢复NK细胞的代谢功能和免疫活性。

在TME中，NK细胞的功能受到多种因素的综合影响。例如，TME中的低氧环境和乳酸积累会抑制NK细胞的葡萄糖代谢，影响其能量供应和细胞毒性。此外，TME中的代谢产物如ADO和乳酸通过不同的机制抑制NK细胞的活性，包括干扰其代谢通路和细胞因子分泌。通过阻断这些代谢产物的生成或作用，可以有效恢复NK细胞的免疫功能。

未来的研究需要进一步探索NK细胞在TME中的代谢和表观遗传调控，以期开发出更有效的抗肿瘤免疫治疗策略。例如，通过调控HIF-1α、SREBP和c-Myc等关键分子，可以改善NK细胞的代谢状态，从而增强其抗肿瘤能力。此外，结合代谢调控与免疫检查点阻断的综合治疗策略可能在提高NK细胞治疗效果方面具有更大的潜力。同时，优化NK细胞的体外扩增方法和代谢增强技术，对于提高其在体内的持续性和治疗效果至关重要。

总之，NK细胞在抗肿瘤免疫中的作用受到TME的显著影响，其功能的恢复和增强需要多方面的策略。通过深入研究NK细胞的代谢、表观遗传和免疫调控机制，可以为开发更有效的抗肿瘤免疫疗法提供理论依据和实践指导。未来的研究应关注这些调控机制的相互作用，以及如何通过综合策略提高NK细胞的治疗效果。