综述：用于治疗皮肤癌的局部纳米颗粒：当前关注点与挑战

　　本综述系统探讨了纳米技术（Nanotechnology）在皮肤癌（SC）局部治疗中的前沿应用，重点分析了纳米颗粒（NPs）作为药物载体在提升生物利用度、改善药代动力学/ADME特性以及克服皮肤屏障（如角质层Stratum Corneum）方面的突破。文章详细阐述了针对黑色素瘤（Melanoma）与非黑色素瘤（如BCC、SCC、MCC）的纳米给药策略（如纳米乳Nanoemulsion、纳米胶束Nanomicelle），并指出当前面临的尺寸与形状依赖性摄取挑战及临床转化瓶颈。

　　

引言

在过去的十年中，纳米技术尤其在皮肤相关及多种生物与临床应用中发挥了关键作用。其成本效益和安全性使其成为靶向治疗的潜在发展方向，这得益于其增强生物利用度、改善药物溶解度和药代动力学/ADME特性，同时减少药物代谢的能力。皮肤是人体最重要的器官，保护机体免受紫外线（UV）、有害物质、化学暴露及多种微生物的侵害。皮肤癌（SC）可由异常皮肤细胞增殖引起，其发生与损伤相关，促使癌细胞快速生长、发展和扩散。SC是一种恶性疾病，可分为非黑色素瘤和黑色素瘤皮肤癌。全球最常诊断的癌症类型是非黑色素瘤SC，而黑色素瘤皮肤癌则与极高的死亡率相关。非黑色素瘤皮肤癌还可根据严重程度进一步分类，如鳞状细胞癌（SCC）、基底细胞癌（BCC）、浅表黑色素瘤（SM）和默克尔细胞癌（MCC）。SC已成为人类中更主要的恶性肿瘤，升至全球第五大最常诊断的癌症。工业化、基因修饰和环境的快速变化进一步加剧了SC的统计数据。由于高水平的耐药性，传统药物治疗未能达到预期的治疗效果，这促使纳米颗粒作为先进载体的应用，成为下一代工具，以改善与肿瘤细胞的相互作用，应对当前的治疗挑战。皮肤作为保护屏障，防止盐（NaCl）和液体流失，并保持机体最佳温度。局部药物递送系统（TDDS）利用皮肤的这一屏障，实现局部治疗，绕过首过代谢，提供靶向治疗并减少全身副作用。据美国皮肤病学会（AAD）（2022年）估计，将有9500人被诊断为SC。美国癌症协会（ACS）（2017年）报告称，约9730人死于SC，87110例新病例被诊断。新西兰（NZ）和澳大利亚（AUS）的SC发病率仅次于美国。黑色素瘤是全球死亡的主要原因，仅占皮肤的1%；到年底，约7000人将死于黑色素瘤。早期SC的常见治疗包括冷冻疗法、莫氏手术、免疫疗法、光动力疗法、放射疗法等。在晚期，手术和放射疗法可能无效且不具靶向性，但免疫化疗被用于实现更好的结果。基于纳米颗粒的局部抗癌药物组合可有效治疗SC，特别是在早期阶段靶向癌症部位递送药物，以改善治疗效果，同时减少对健康组织的不良影响。使用局部递送抗癌药物可防止降解，增强肿瘤渗透，最小化皮肤刺激，并提高药物稳定性。纳米技术因其独特性质和处理材料在1至1000纳米尺寸范围内的能力而被广泛应用于SC。多年来，各种纳米材料如纳米悬浮液、纳米乳、纳米胶束和纳米粘土已被用于局部递送抗癌药物。此外，增强肿瘤细胞摄取的内在特性、亲水或疏水性、改善局部或透皮递送的皮肤渗透性以及控制释放能力使其成为SC的主要治疗方法。本综述重点介绍了基于纳米技术的最新药物递送方法，用于当前将药物物质局部递送至皮肤层的治疗策略。进一步，它涵盖了正在进行的临床试验和关于基于纳米技术的SC诊断策略的最新专利研究。

皮肤癌类型

SC的三个主要类别包括BCC、SCC、SM和MCC。图1简要标注了不同类型SC的图形表示。表1详细描述了基于纳米技术的药物递送方法治疗各种皮肤癌（SC）的最新更新。

各大洲的黑色素瘤

根据全球癌症观察站（GLOBOCON）2020年数据，黑色素瘤是全球第17^th常见癌症，占57,043例死亡和324,635例新病例，主要发生在北美（32.4%）和欧洲（46.4%）。欧洲的黑色素瘤死亡率最高，达46.2%，其次是亚洲（21%），五年患病率在欧洲为47.35%，亚洲为6.2%，北美为33.77%。报告指出，如果这些趋势持续，到2040年将有96,000例新病例。

纳米颗粒基药物递送系统靶向皮肤癌的机制

皮肤是保护人体解剖结构的最大屏障。它由三层组成：最外层（表皮）、中间层（真皮）和底层（皮下组织），负责调节体温。角质层是表皮的最外层，在防止药物被吸收到皮肤最深层方面发挥作用。通过使药物分子能够递送至皮肤，纳米技术是克服这一屏障的可行或有前途的方法之一。

局部递送系统的纳米材料类型

尽管在过去几十年中癌症蛋白质组学、基因组学和生物学取得了巨大进步，但许多癌症患者的总体生存率仍然很低。由于临床试验相关的挑战，FDA尚未批准用于黑色素瘤和皮肤恶性病变的局部疗法。表2显示了关于皮肤癌创新药物递送策略的临床前案例研究的全面总结。

各种纳米技术系统中抗癌剂治疗皮肤癌的最新挑战

在过去几年中，由于基于纳米技术的治疗的应用，SC管理取得了显著进展。在FDA批准的药物中，“达卡巴嗪”仍然是黑色素瘤一线治疗的广泛使用药物。以下部分深入探讨了这些进展的关键发现和意义，揭示了它们彻底改变皮肤癌（SC）治疗的潜力。2024年，Yasmeen等人证明，阿霉素共轭甘露糖和黄连素负载的纳米颗粒在黑色素瘤治疗中显示出前景。

尺寸和形状

纳米载体的选择受其尺寸影响，这是细胞摄取的一个重要因素，而其在溶液中聚集的倾向可能会增加颗粒尺寸。颗粒形状在影响细胞摄取、循环时间、靶向效率以及跨越生物屏障的能力方面至关重要，因为它影响颗粒在血流中的行为以及细胞如何识别和响应它们。纳米颗粒（NPs）穿透皮肤的能力高度依赖于其尺寸和形状，较小的颗粒（<100 nm）和特定形状（如球形或棒状）可增强渗透和细胞相互作用。

基于纳米治疗的皮肤癌治疗专利和临床试验的最新进展

在基于纳米技术的皮肤癌（SC）管理治疗策略领域，有许多创新概念，如多篇期刊论文所示。然而，很少有研究人员为其发现申请专利以保护其基于纳米的技术用于临床试验，最终商业化代表了一系列最近发布的使用纳米治疗治疗皮肤癌（SC）的专利。为了研究对皮肤癌（SC）的协同效应，需要进行更多研究。

皮肤癌的临床治疗

SC的治疗策略依赖于不同因素，包括疾病类型、肿瘤大小、肿瘤位置和肿瘤发展阶段。切除手术（ES）、莫氏手术（MS）和放射疗法通常用于治疗早期皮肤癌（SC），以及免疫疗法或靶向疗法。此外，小尺寸皮肤癌（SC）可通过刮除术、光动力疗法、冷冻疗法和电干燥术治疗；免疫疗法和靶向疗法用于晚期疾病。

局部和替代方法药物递送治疗皮肤癌的相关挑战

SC治疗通常利用多种给药途径，口服和静脉给药最为频繁，而皮下给药至今使用有限。给药途径的选择主要取决于所使用的治疗方式。由于肠道通透性差，这些药物不适合口服给药，需要静脉给药以激活免疫系统。据计算，90%的分子不能通过皮肤递送，这限制了局部疗法的应用。纳米技术通过提供增强的皮肤渗透和靶向递送，为克服这些挑战提供了潜在解决方案。

未来展望

人工和生物基纳米载体在许多治疗应用中引起了广泛关注，用于治疗各种癌症和其他疾病。提高纳米医学的能力需要更深入地了解其设计如何影响其疗效和安全性。纳米技术为医学科学提供了创新途径，为治疗皮肤癌（SC）提供了传统方法的替代方案。纳米颗粒被认为是下一代工具，但需要进一步研究以优化其设计并确保临床转化。

结论

基于纳米制剂的局部递送是一种非侵入性、有前途的策略，用于预防局部皮肤恶性肿瘤。该策略对那些不适合极度强烈全身手术和系统治疗的个体有帮助。纳米技术通过抑制癌细胞活性和最小化传统治疗的不良效应提供生物机会。然而，纳米颗粒的局部药物递送仍处于临床试验的不同阶段，需要进一步研究以解决与尺寸、形状和聚集相关的挑战，并确保其安全性和有效性。