遗传与非遗传因素驱动MASLD组织学动态演变的机制研究及个体化风险分层新策略

　　本综述深入探讨了PNPLA3 rs738409、TM6SF2 rs58542926和HSD17B13 rs72613567基因变异与MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）组织学纵向变化的关联。研究发现PNPLA3-G等位基因促进纤维化进展，而HSD17B13-A等位基因具有保护作用。多基因风险评分（PRS）和BMI、T2DM（2型糖尿病）等非遗传因素的交互作用为个体化防治提供了新视角。

　　

Abstract

Background

遗传变异与肝脏组织学纵向变化的关联尚未明确。我们研究了PNPLA3 rs738409、TM6SF2 rs58542926和HSD17B13 rs72613567与肝脏组织学纵向变化的关系。

Methods

对671名（444名成人和227名儿童）参与不同NASH CRN研究和随机对照试验（RCTs）且拥有≥2次连续肝活检的个体进行分析。主要结局包括从MASL向MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）进展、纤维化分期增加≥1级、以及MASH消退或纤维化逆转≥1级。采用考虑种族、性别、年龄、BMI（体重指数）、T2DM（2型糖尿病）和研究分组的区间删失Cox模型分析遗传变异与组织学结局的关联。

Results

PNPLA3-G等位基因增加纤维化进展风险（aHR: 1.31, 95% CI: 1.05-1.64）。HSD17B13-A等位基因减弱了从MASL向MASH的进展（aHR: 0.46, 95% CI: 1.5-3.9）和纤维化进展（aHR: 0.69, 95% CI: 0.51-0.92），同时提高了MASH消退（aHR: 1.58, 95% CI: 1.13-2.22）和纤维化逆转（aHR: 1.42, 95% CI: 1.09-1.85）的可能性。TM6SF2-T等位基因对组织学变化无影响。包含PNPLA3、HSD17B13和TM6SF2风险等位基因的未加权3-SNP多基因风险评分（PRS）与MASL向MASH进展风险（aHR: 1.33, 95% CI: 1.03-1.71）和纤维化进展风险（aHR: 1.37, 95% CI: 1.18-1.60）增加相关。3个SNP非风险等位基因的未加权总和与更高的MASH消退几率相关（aHR: 1.21, 95% CI: 1.02-1.43）。非遗传因素，包括T2DM和BMI变化，也独立影响组织学。单个变异和PRS的效应受到年龄、性别、BMI和T2DM的显著修饰。

Conclusion

遗传 predisposition（易感性）及其与非遗传因素的显著相互作用驱动了MASLD的动态演变轨迹，为个体化风险分层和管理提供了关键框架。

Impact and implications

MASLD组织学变化由遗传与非遗传因素间的复杂相互作用驱动，而非孤立影响。PNPLA3 rs738409等位基因加剧纤维化和脂肪变性，而HSD17B13 rs72613567等位基因则作为保护因子对抗进展并促进逆转。包含3个风险等位基因总和的3-SNP PRS独立预测了组织学进展。相反，3个非风险等位基因的PRS与组织学逆转相关。年龄、性别、BMI变化和T2DM等非遗传因素显著修饰了单个遗传变异和PRS对组织学的影响。这些发现强调了在个体化MASLD管理（包括风险分层和未来治疗开发）中考虑这些多层面相互作用的必要性。