淋巴结γδ T细胞淋巴瘤表达TFH标志物对诊断分类体系提出新挑战

　　本期推荐：研究人员针对一例罕见CD4+ nodal gamma-delta T-cell lymphoma（NGDTCL）误诊为TFH淋巴瘤的病例，通过整合组织病理学、免疫组化（PD-1/ICOS表达）、流式细胞术（γδ TCR确认）及基因组测序（TP53/CHEK2突变、ITK重排），首次报道了兼具TFH表型与γδ起源的淋巴瘤实体，挑战了现行WHO/ICC分类中“CD4+与双TFH标志物即可诊断nTFHL”的准则，为T细胞淋巴瘤分类提供了关键修正依据。

　　

在淋巴瘤诊断领域，γδ T细胞淋巴瘤（gamma-delta T-cell lymphoma, GDTCL）一直被视为罕见且高度侵袭性的肿瘤类型，其典型特征为结外受累和CD4/CD8双阴性表型。然而，近年来新发现的淋巴结γδ T细胞淋巴瘤（nodal gamma-delta T-cell lymphoma, NGDTCL）亚型，因其临床表现与免疫表型不典型，常导致诊断混淆。尤其当这类肿瘤表达T滤泡辅助细胞（T follicular helper, TFH）标志物时，极易被误判为结节性TFH淋巴瘤（nTFHL），而后者在WHO及国际共识分类（ICC）中的诊断标准依赖于CD4阳性及至少两个TFH标志物（如PD-1、ICOS）的表达。这一诊断困境背后，实则是当前分类系统对γδ T细胞起源的淋巴结淋巴瘤认知不足所致。

为厘清这一难题，苏黎世大学医院病理与分子病理科的Viola Katharina Vetter、Marco Matteo Bühler等团队在《Virchows Archiv》发表了一项突破性研究。他们通过对一例61岁男性患者的连续淋巴结活检样本进行多维度分析，揭示了首例兼具CD4阳性与TFH表型（PD-1、ICOS共表达）的NGDTCL，并证实其γδ T细胞受体（TCR）起源与特征性基因变异。该研究不仅拓展了NGDTCL的表型谱系，更对现行淋巴瘤分类标准提出了实质性挑战。

研究团队运用了组织病理学与免疫组化（评估CD3、CD4、CD7、CD8、TCRδ、TCRβ、PD-1、ICOS等标志物）、流式细胞术（确认γδ TCR表达与CD7缺失）、下一代测序（TRG/TRB克隆性分析与FoundationOne? Heme全基因组测序）以及荧光原位杂交（EBER检测）等关键技术。所有实验均基于患者淋巴结新鲜组织与石蜡包埋样本，严格遵循临床诊断流程。

形态学与免疫表型分析揭示TFH标志物误导性表达

首诊活检与二次活检均显示淋巴结结构破坏，中等大小淋巴细胞弥漫增生，伴高增殖指数（Ki-67 >80%）。肿瘤细胞表达CD2、CD3、CD5与CD4，但缺失CD7，且不表达CD8与细胞毒性标记物（如TIA1、颗粒酶B）。值得注意的是，其强表达PD-1与ICOS，并局部表达BCL6，符合现行nTFHL诊断标准。然而，TCRδ阳性而TCRβ（βF1）阴性证实了γδ T细胞起源，流式细胞术进一步显示80.99%的T细胞为γδ TCR⁺且CD7^?，彻底推翻初始诊断。

基因组特征指向NGDTCL特异性变异

全基因组测序发现TP53无义突变（p.R213*）、CHEK2剪接位点突变（793-1G>A）、TRAF3错义突变（p.V125M）以及CDKN2A/B纯合缺失，这些变异常见于侵袭性T细胞淋巴瘤。此外，检测到ITK基因重排（ITK::chr5:105462095），导致激酶域截断。该变异与γδ T细胞分化调控相关，可能解释CD4与TFH标志物的异常表达。相反，典型nTFHL相关突变（如RHOA、TET2、DNMT3A、IDH2）均未检出，从遗传层面排除TFH起源。

临床进程与治疗反应印证肿瘤侵袭性

患者经CHOEP与ICE方案化疗均无效，后续免疫检查点抑制剂治疗亦未获益，确诊后7个月内死亡。该病程符合GDTCL的高侵袭性特征，提示此类TFH表型模拟病例可能需差异化治疗策略。

本研究通过整合病理表型与分子图谱，首次证实NGDTCL可模拟TFH淋巴瘤的免疫表型，但其γδ T细胞起源与独特基因谱系（如ITK重排、TP53/CHEK2突变）与之截然不同。这一发现揭示了现行淋巴瘤分类的盲区：仅依赖CD4与TFH标志物可能误判γδ起源的肿瘤。从生物学机制看，既往研究提示ITK基因缺陷可促进CD4⁺ γδ T细胞扩增与ICOS上调，本案例中ITK重排可能直接驱动了异常表型形成。

结论上，本研究呼吁在诊断CD4⁺ nodal T细胞淋巴瘤时常规纳入TCRδ免疫组化或流式检测，以避免误诊。同时，NGDTCL作为一种新兴实体，需在未来分类系统中明确定义其临床病理与分子特征。该研究不仅深化了对γδ T细胞淋巴瘤异质性的认知，更为精准诊断与分类提供了关键证据。