综述：乳酸代谢与乳酸化修饰：在外周动脉疾病新生血管形成中的治疗与临床前意义

　　本综述系统探讨了乳酸代谢及其衍生的乳酸化修饰在外周动脉疾病（PAD）病理进程与治疗中的核心作用。文章深入解析了乳酸在缺血微环境中如何通过调控内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞功能，影响新生血管形成（包括血管生成Angiogenesis、动脉生成Arteriogenesis和血管发生Vasculogenesis），并详细阐述了靶向乳酸代谢关键酶（如LDHA、MCTs）及受体（GPR81）的治疗策略与潜在药物，为PAD的精准阶段治疗提供了崭新视角。

　　

乳酸代谢与乳酸化：PAD治疗的新视角

外周动脉疾病（PAD）是一种由动脉粥样硬化（AS）引起的下肢缺血性疾病，晚期可导致严重肢体缺血（CLI），截肢和死亡率高。当前治疗主要侧重于血运重建，但效果有限。近年研究发现，乳酸不仅是糖酵解的副产品，更是重要的信号分子，通过乳酸化修饰动态调控基因表达，在PAD的新生血管形成中扮演关键角色。

乳酸代谢：从产物到信号分子

在缺血缺氧条件下，细胞能量代谢转向糖酵解，导致乳酸大量积累。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs，如MCT1和MCT4）进行细胞内外转运，并通过G蛋白偶联受体81（GPR81）传递信号，调控血管生成、炎症和脂解等过程。此外，乳酸还可通过Cori循环在肝脏中重新转化为葡萄糖，维持全身能量稳态。

乳酸化修饰：新型表观遗传调控机制

乳酸化是一种由乳酸介导的蛋白质翻译后修饰，分为酶促和非酶促两种方式。它发生在组蛋白（如H3K18）和非组蛋白（如YY1、APOC2）上，广泛调控基因转录、细胞代谢、免疫极化和肿瘤进展等生命过程。乳酸化由 writers（如p300/CBP）、erasers（如HDAC1-3、SIRT1-3）和 readers（如Brg1）动态调节，与乙酰化等修饰存在交叉对话。

PAD中的缺氧、代谢紊乱与乳酸积累

PAD患者缺血组织中pH值显著降低（最低可达6.84），乳酸水平升高（平均3.68 mmol/L），同时伴随丙酮酸/乳酸比值下降。经皮氧分压（TcPO₂）低于20 mmHg提示溃疡愈合不良。动物后肢缺血（HLI）模型也证实了细胞内（pH_i）和细胞外（pH_e）酸中毒及乳酸浓度升高。血运重建成功后乳酸水平恢复正常，而失败则导致其反弹，提示乳酸水平与临床结局密切相关。

新生血管形成：PAD的代偿机制

PAD进展会激活三种新生血管形成过程：

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  血管生成（Angiogenesis）：由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子，驱动内皮细胞出芽形成新毛细血管。
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  动脉生成（Arteriogenesis）： collateral动脉在流体剪切应力刺激下发生重塑，单核细胞募集分化为巨噬细胞，分泌生长因子（如TGF-β, FGFs, TNF-α），诱导血管平滑肌细胞（VSMCs）向合成表型转换，促进管腔扩大和壁增厚。
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  血管发生（Vasculogenesis）：内皮祖细胞（EPCs）在VEGF、SDF-1等因子动员下归巢到缺血区，分化为内皮细胞或通过旁分泌作用参与血管修复，但在PAD患者中该功能常受损。

血管组分细胞的功能调控

内皮细胞（ECs）

ECs即使在静息状态下也高度依赖糖酵解。乳酸通过稳定HIF-1α、激活Raf/ERK、NFκB/IL-8等通路促进VEGF表达和血管生成。同时，乳酸通过GPR81和HSPA12B下调VE-cadherin等连接蛋白，增加血管通透性。乳酸化修饰则发挥双重作用：Snail乳酸化激活TGF-β/Smad2通路，诱导内皮-间质转化（EndMT）加重纤维化；而运动诱导的MeCP2乳酸化则抑制炎症，减缓AS进展。

血管平滑肌细胞（VSMCs）

乳酸促进VSMC从收缩表型向合成表型转换，增强其增殖和迁移能力，参与AS和血管钙化。κ-OR激动剂U50488H可通过抑制PFKFB3减少乳酸产生，缓解钙化。乳酸化修饰如HDAC3乳酸化激活SASP加速细胞衰老；Sox10乳酸化诱导VSMC向巨噬样细胞转分化，促进血管炎症；NR4A3则通过促进ALDOA和PFKL转录增加H3K18乳酸化，上调Phospho1，介导血管中膜钙化。

巨噬细胞

乳酸通过GPR81抑制TLR4炎症并促进M2极化，在HLI模型中促进血管生成和肌肉再生。乳酸化修饰广泛调控巨噬细胞功能：在细菌感染和IBD中，H3K18乳酸化驱动M2极化，发挥抗炎和修复作用；在阿尔茨海默病（AD）中，组蛋白乳酸化通过糖酵解-乳酸化-PKM2正反馈环路促进小胶质细胞活化；运动则通过诱导MeCP2乳酸化促进M2极化，抑制AS。

靶向乳酸代谢的治疗潜力

多种药物通过调控乳酸代谢展现治疗潜力：

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  抑制乳酸生成：维生素C、Stiripentol、Galloflavin、FX-11抑制LDHA；2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制HK2；二氯乙酸（DCA）抑制PDK。
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  抑制乳酸转运：AZD3965、Emodin、AR-C155858靶向MCT1；VB124靶向MCT4；Syrosingopine、Lonidamine同时抑制MCT1/MCT4。
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  拮抗乳酸信号：3-OBA作为GPR81拮抗剂。
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  调控乳酸化：右美托咪定通过下调MDH2乳酸化减轻心肌缺血再灌注损伤。
  这些药物在肿瘤模型中主要旨在抑制乳酸代谢诱导细胞死亡，但在PAD治疗中需谨慎，因乳酸在早期具有促进血管修复的保护作用，其干预需遵循阶段特异性和细胞特异性原则。

结论与展望

乳酸代谢和乳酸化修饰在PAD中具有双重角色，既是缺血适应的关键介质，又可推动晚期病理进展。靶向这些通路为开发阶段适应性治疗提供了新机遇。未来研究需深入解析乳酸化在PAD中的具体靶点、明确其在不同细胞类型中的时空动态，并开发特异性调节剂（如lactyltransferases和delactylases抑制剂），最终实现精准、有效的PAD治疗。