CDK4/6抑制剂通过抑制ILC2增殖减轻重症哮喘小鼠模型气道重塑的研究

　　本研究揭示CDK4/6-ILC2轴是驱动重症哮喘气道重塑的新机制。采用CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）可显著抑制ILC2增殖（87%）和纤维化（77%），并通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化阻断细胞周期进程，为激素抵抗型哮喘提供了靶向细胞周期调控的创新治疗策略。

　　

Highlight

CDK4⁺和CDK6⁺细胞在重症哮喘模型肺部显著增加4.0-4.5倍

帕博西尼治疗使纤维化和ILC2扩增分别减少77%和87%

肺部ILC2高表达CDK4、CDK6及促纤维化因子（FGF2、FGF23、COL4A2等）

TSLP刺激增强ILC2的CDK4/6蛋白表达并驱动增殖

帕博西尼通过抑制Rb磷酸化阻断ILC2增殖

Discussion

本研究首次发现：(1)在 murine 重症哮喘模型中，CDK4⁺和CDK6⁺细胞随气道重塑发展显著增加；(2)CDK4/6抑制剂帕博西尼能显著抑制黏液积聚、皮下纤维化等气道重塑表现，并减少ILC2s、Th2细胞和嗜酸性粒细胞浸润；(3)增多的ILC2s不仅高表达CDK4/6基因，还高表达促纤维化因子FGF2、FGF23、COL4A2、COL10A1和COL18A1；(4)TSLP刺激通过增强ILC2s的CDK4/6蛋白表达促进其增殖；(5)帕博西尼通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化有效阻断ILC2s增殖。这些发现确立了CDK4/6作为调控ILC2介导的气道重塑的新分子通路，其抑制剂为重症哮喘治疗提供了新方向。

Conclusion

CDK4/6-ILC2轴是重症哮喘气道重塑的关键驱动机制。靶向抑制CDK4/6不仅能阻断ILC2增殖，还能抑制促纤维化因子表达，为激素抵抗型哮喘提供了具有临床转化潜力的治疗策略。