综述：传统1型树突状细胞中的趋化因子-趋化因子受体网络：抗癌免疫启动与增强的机遇

　　本综述深入探讨了cDC1s（传统1型树突状细胞）在抗癌免疫中的核心作用，重点解析了CCL5-CCR5与XCL1-XCR1这两对关键的趋化因子-受体轴如何引导cDC1s向肿瘤迁移，为增强疫苗设计和免疫检查点阻断（ICB）疗法提供了极具前景的治疗策略。

　　

DC亚群及其功能

树突状细胞（DC）是连接先天免疫与适应性免疫的哨兵细胞。主要包括浆细胞样树突状细胞（pDCs）和常规树突状细胞（cDCs）。在肿瘤中，1型常规树突状细胞（cDC1s）被公认为最有效的交叉呈递免疫效应细胞，其存在与良好的预后相关。cDC1s在抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，这在缺乏cDC1s的Batf3^-/-小鼠和可通过白喉毒素处理清除XCR1阳性cDC1s的XCR1^DTRvenus小鼠模型中得到了证实。在这些临床前研究中，cDC1s的缺失会导致CD8⁺ T细胞介导的肿瘤清除能力受损，并对免疫检查点阻断（ICB）疗法无应答。

抗原呈递与树突状细胞的T细胞启动

cDC1s在抗肿瘤免疫中的重要作用源于其摄取肿瘤源性抗原并将其运输至肿瘤引流淋巴结（tdLN）以启动T细胞的能力。在tdLN中，cDC1s将肿瘤抗原呈递给初始CD8⁺ T细胞，并将其极化为肿瘤特异性细胞毒性T细胞，最终杀死肿瘤细胞。在肿瘤内部，cDC1s分泌趋化因子CXCL9和CXCL10，以招募表达CXCR3⁺的效应NK细胞和T细胞，从而维持局部的细胞毒性T细胞反应。

增强DC进入肿瘤的机会

cDC1s向肿瘤和tdLNs的运输和迁移主要由一个趋化因子-趋化因子受体网络介导，该网络将cDC1s与其相互作用的免疫细胞伙伴联系起来。近期研究发现，XCL1和CCL5是负责将cDC1s招募到肿瘤微环境（TME）中的两个关键趋化因子。CCL5属于CC亚家族，与其受体CCR5结合。在肿瘤中，CCR5在招募树突状细胞、巨噬细胞和T细胞方面扮演重要角色。XCL1则是C亚家族的唯一成员，其独特之处在于它能自发且可逆地在两种形态间转换：一种是与XCR1结合并激活它的单体趋化因子折叠形态，另一种是与细胞外基质中的糖胺聚糖结合的二聚体折叠形态。

在有效的抗肿瘤反应过程中，CCL5和XCL1主要由自然杀伤（NK）细胞分泌，以招募cDC1s进入肿瘤。在肿瘤内部，cDC1s内化肿瘤抗原并上调趋化因子受体CCR7的表达。在其同源配体CCL19和CCL21的化学趋化梯度引导下，CCR7促进活化的cDC1s迁移至肿瘤引流淋巴结，在那里它们启动CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞。瘤内cDC1s分泌的CXCL9和CXCL10进而招募表达CXCR3的CD4⁺ T细胞和CD8⁺效应T细胞进入肿瘤，启动对肿瘤细胞的细胞毒性杀伤。同时，瘤内NK细胞分泌FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L），以维持cDC1稳态并支持其前体细胞的局部分化。通过分泌白细胞介素（IL）-12，cDC1s还能促进T细胞和NK细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子，从而放大整体的抗肿瘤免疫力。肿瘤-淋巴免疫循环中任何步骤的失调都可能损害cDC1功能并阻碍成功的肿瘤根除。

基于DC免疫疗法的挑战与机遇

肿瘤中cDC1的缺失正成为癌症逃避免疫监视的一个关键机制。与健康组织相比，cDC1在小鼠和人类肿瘤的白细胞中占比不到5%。尽管数量相对稀少，但更高的瘤内cDC1存在与多种癌症的生存获益正相关。因此，利用CCL5-CCR5和XCL1-XCR1细胞间信号轴为增强抗癌免疫反应提供了有希望的治疗机会。

除了招募不成功，改变的分化或降低的存活率也可能导致DC的稀缺和功能障碍。例如，白细胞介素（IL）-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等可溶性因子可以抑制骨髓细胞向功能性成熟DC的分化。将CCL5或XCL1与Flt3L或GM-CSF等细胞因子联用，可能有助于cDC1s抵消这些TME免疫抑制信号。

结论与未来展望

在肿瘤免疫的背景下，cDC1s可以说是特征最明确的DC亚群。DC生物学的一个额外复杂性在于它们在炎症过程中可以存在的多种功能状态。迄今为止描述的相关转录DC状态包括：（i）CCR7⁺ DCs，它们是迁移至肿瘤引流淋巴结的主要DC群体；（ii）mregDCs，它们是富含免疫调节分子的成熟DCs，能驱动（T细胞）耗竭程序。利用这些趋化因子系统来招募cDC1的策略，为增强当前疫苗设计和癌症免疫疗法提供了宝贵的治疗前景。