USP48通过去泛素化稳定HEG1蛋白调控AKT信号通路促进胃癌进展的新机制

　　本研究针对胃癌治疗中靶点缺失的临床问题，揭示了HEG1在胃癌中的致癌作用及分子机制。研究人员通过多组学分析发现HEG1通过稳定AKT1蛋白促进胃癌增殖，并首次鉴定USP48作为HEG1的特异性去泛素化酶，证实USP48-HEG1-AKT1信号轴在胃癌进展中的关键作用。该研究为胃癌靶向治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。

　　

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区发病率居高不下。尽管诊断技术和治疗手段不断进步，晚期胃癌患者由于转移、耐药性以及治疗选择有限等因素，预后仍然较差。寻找参与胃癌进展的关键分子并阐明其作用机制，对于开发更有效的治疗策略具有重要意义。

HEG1（Heart of Glass 1）基因最初在血管发育和内皮细胞功能中被发现，近年来其在多种癌症中的潜在作用逐渐受到关注。然而，HEG1在胃癌中的具体功能尚不明确。AKT1蛋白作为细胞存活、增殖和代谢的关键调节因子，其失调与多种癌症（包括胃癌）的发生发展密切相关。值得注意的是，泛素化等翻译后修饰在调节AKT1活性和稳定性中起着关键作用，但HEG1是否参与这一过程仍不清楚。

在这项发表于《European Journal of Medical Research》的研究中，赵亚军等人深入探讨了HEG1在胃癌进展中的作用，并揭示了去泛素化酶USP48对HEG1的功能调控机制。

研究人员采用综合生物信息学分析、体外和体内实验等方法评估了HEG1在胃癌中的表达、功能和机制调控。主要技术方法包括：利用TCGA和UALCAN等公共数据库进行表达和生存分析；通过RNA测序（RNA-seq）筛选差异表达基因；使用免疫共沉淀（Co-IP）和Western blot验证蛋白相互作用；构建稳定敲低和过表达的细胞系进行功能实验；建立裸鼠异种移植瘤模型进行体内验证；采用组织微阵列和免疫组化分析临床样本中的蛋白表达。

HEG1在胃癌中高表达且与不良预后相关

研究人员通过生物信息学分析发现，HEG1在多种癌症类型中表达升高，在胃癌组织和细胞系中显著高表达（图1B-D）。免疫组化结果显示，HEG1在胃癌组织中的蛋白水平明显高于癌旁组织（图1E-F）。生存分析表明，HEG1高表达与胃癌患者总体生存期缩短显著相关（图2A-G），且这种相关性在不同临床分期中都存在（图2E）。此外，HEG1表达与肿瘤分级、分期、TP53野生型状态以及种族因素相关（图3A-D）。

HEG1促进胃癌细胞增殖和克隆形成能力

功能实验表明，敲低HEG1显著抑制了AGS和SGC7901细胞的增殖能力和克隆形成（图5A-C），而过表达HEG1则增强了KATO III细胞的这些能力（图5D-F）。体内实验进一步证实，敲低HEG1的细胞在裸鼠中形成的肿瘤体积显著减小（图5G），表明HEG1在胃癌生长中起重要作用。

HEG1通过减少泛素化稳定AKT1蛋白

机制研究发现，HEG1与AKT1存在功能联系。RNA-seq分析显示，HEG1敲低后AKT信号通路显著抑制（图4F）。免疫沉淀实验证明，HEG1敲低增加了AKT1的泛素化水平（图5H），表明HEG1通过减少AKT1泛素化来稳定其蛋白水平，从而维持AKT信号通路的持续激活。

USP48作为HEG1的去泛素化酶稳定其蛋白水平

研究人员发现USP48在胃癌组织中高表达，且与不良预后相关（图6A-C）。免疫荧光和免疫共沉淀实验证实USP48与HEG1存在直接相互作用（图6D-F）。过表达USP48增加HEG1蛋白水平，而敲低USP48则降低HEG1表达（图6G-H），表明USP48正调控HEG1稳定性。

进一步实验证明，USP48通过其去泛素化酶活性特异性去除HEG1上的K48连接的多聚泛素链（图7-8），从而阻止蛋白酶体降解，延长HEG1蛋白半衰期。功能回复实验显示，HEG1过表达可以逆转USP48敲低引起的肿瘤抑制效应（图9A-B，D-E，G-I），而HEG1敲低则削弱了USP48过表达的促肿瘤作用（图9C，F，J-L），证实了USP48通过稳定HEG1促进胃癌进展。

研究结论表明，HEG1通过稳定AKT1蛋白促进胃癌进展，而USP48作为HEG1的特异性去泛素化酶，通过去除K48连接的多聚泛素链稳定HEG1蛋白水平。USP48-HEG1-AKT1轴代表了一条新的胃癌进展调控通路，不仅深化了对胃癌分子机制的理解，也为胃癌治疗提供了新的潜在靶点。针对这一信号轴的干预可能成为胃癌治疗的新策略，具有重要的临床转化价值。