综述：T细胞和角质形成细胞在脂溢性皮炎中的双重作用：一篇叙述性综述

　　本综述系统探讨了脂溢性皮炎（SD）发病机制中角质形成细胞屏障功能障碍与T细胞介导炎症的关键作用，提出了二者功能失衡是驱动SD病理进程的核心。文章超越了传统以马拉色菌（Malassezia）为中心的理论，深入阐释了表皮通透性屏障（EPB）破坏、免疫应答（如IL-17通路、Th17细胞、γδ T细胞）及芳烃受体（AhR）信号等分子机制，并为针对角质形成细胞与T细胞的治疗策略（如抗真菌药、角质剥脱剂、皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂及新药Roflumilast）提供了理论依据和创新见解。

　　

引言

脂溢性皮炎（Seborrheic Dermatitis, SD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，好发于头皮、面部、胸背等皮脂腺丰富区域。其典型临床表现为覆盖油腻性鳞屑或痂皮的鲜红性红斑，常伴有不同程度瘙痒。随着高脂高糖饮食、睡眠障碍及负面心理因素增加，SD的全球发病率呈上升趋势，且发病年龄呈现年轻化，全球汇总患病率估计为4.38%。其病程迁延、反复发作的特点给患者带来了沉重的心理负担。

尽管SD的发病机制是多因素的，涉及遗传易感性、脂质代谢紊乱和马拉色菌（Malassezia）过度增殖，但当前研究共识表明，马拉色菌定植及其分泌产物在SD发展中占主导地位。马拉色菌作为皮肤表面的正常菌群，其分泌的脂酶（如LIP1）可将皮脂中的甘油三酯水解为促炎性游离脂肪酸，从而破坏皮肤屏障并诱发炎症。然而，有临床研究表明，使用酮康唑治疗虽未减少真菌数量甚至部分患者真菌计数增加，但症状却得到改善，提示SD的发病机制远比既往认知复杂，抗真菌药物可能通过其抗炎或调节脂质代谢等非抗菌机制发挥作用。

SD中的T细胞增殖与分化

健康皮肤中T细胞的免疫调节作用

T细胞在维持免疫屏障完整性、协调保护性免疫反应和调节免疫稳态中扮演着核心角色。作为适应性免疫的关键介质，T细胞主要分为CD4⁺辅助性T细胞（Th）、CD8⁺细胞毒性T细胞和调节性T细胞。其中，Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-22和IL-26增强上皮屏障功能，刺激抗菌肽产生和角质形成细胞增殖，从而强化对细菌和真菌入侵的物理和化学防御。在健康皮肤中，IL-17通路是保护 against 病原体和防止马拉色菌过度生长 key 信号。值得注意的是，IL-17信号受损会导致抗菌肽表达减少，并加剧马拉色菌定植，这直接表明了T细胞在免疫调节和屏障保护中的双重作用。

此外，Th细胞可分化为不同亚群，其中表达IL-10的非致病性Th17细胞负责清除病原体，而表达IFN-γ的致病性Th17细胞则导致炎症反应和组织损伤。研究发现，树突状细胞中的dectin-1在识别真菌后能促进非致病性Th17细胞的极化，该机制有助于维持免疫稳态，防止真菌感染期间出现过度的炎症和自身免疫损伤。

SD炎症反应中T细胞的参与

炎症反应是SD的一个重要特征。与其它以鳞屑和屏障损伤为特征的炎症性皮肤病相似，SD患者的表皮中存在T细胞浸润。对头皮活检标本的研究显示，头屑组表皮中CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞数量显著高于健康个体，表明T细胞在SD皮损中大量增殖和分化，并参与触发相关的炎症反应。

研究还发现，SD患者头皮中白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）与白细胞介素-1α（IL-1α）的比值以及IL-8的含量均显著升高，这凸显了炎症反应在SD中的重要性，并有助于阐明T细胞的作用。免疫应答相关基因的转录组分析进一步证实，参与免疫应答、病原体防御以及编码IL-1RA和IL-8的基因在头屑皮损中显著上调，这些发现与头皮的炎症临床表现一致。

在Mpzl3基因敲除小鼠（一种模拟SD症状的模型）中，病变皮肤中的CD45⁺白细胞总数增加了一倍，并且CD3⁺ T淋巴细胞、特别是γδ T细胞的数量和γδ:αβ T细胞比率显著增加，同时伴有Skint1（γδ T细胞增殖的关键调节因子）以及由γδ T细胞表达的IFN-γ和IL-17的表达上调。该研究首次提出了γδ T细胞和IL-17在SD发病机制中的作用，强调了T细胞在炎症反应和疾病发展中的整体参与。

SD中T细胞的功能失衡

如前所述，Th17介导的IL-17通路在防止真菌过度增殖中起关键作用。然而，IL-17AF缺陷反而减轻了马拉色菌诱导的表皮增厚，表明其缓解了而非加剧了炎症。此外，缺乏T细胞，特别是γδ T细胞，能显著减轻马拉色菌诱导的皮肤炎症，这进一步提示IL-17通路和γδ T细胞在刺激炎症反应和促进马拉色菌加重的皮肤增厚中扮演了核心角色。

事实上，T细胞在SD炎症中可能扮演双重调节角色，既保护屏障免受病原体侵害，又放大炎症反应并加剧症状。当这种平衡被打破时，就会诱发SD症状。

HIV患者中的SD

SD在免疫缺陷或免疫抑制患者中更为普遍。在艾滋病（AIDS）患者中，SD的患病率可高达30%至83%。研究表明，SD通常发生在HIV感染的早期阶段，随着疾病进展、CD4⁺ T细胞计数下降，SD症状会加重。这表明SD可被视为AIDS进展的一个标志。所有这些结果都与T细胞相关，T细胞数量与AIDS患者SD症状密切相关，也证实了T细胞的增殖和分化与SD紧密相关。

SD中角质形成细胞的增殖与分化

角质层（SC）的结构与功能

角质层是表皮的最外层，其关键的屏障功能主要来源于终末分化的角质形成细胞。它致密而柔韧，拥有完整的脂质膜，富含角蛋白和丝聚蛋白（filaggrin），能够抵抗紫外线、氧化应激和摩擦等外部环境刺激。同时，它通过其半透膜功能（称为表皮通透性屏障，EPB）防止水分和营养物质的流失。EPB主要由脂质分子双层构成，包括神经酰胺、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯，这些脂质阻塞了SC的细胞间隙，对于维持屏障功能不可或缺。任何与EPB组成相关的关键脂质生物合成和代谢通路基因表达的改变都会导致屏障功能的破坏。

嵌入该层的紧密连接蛋白和角膜细胞之间的连接可调节免疫监视，并提供针对病原体的先天防御。这种多功能的角质形成细胞介导的屏障系统通过pH值、蛋白酶和脂质代谢调节的连续脱屑和再生过程，动态平衡表皮稳态。

SD患者皮肤的病理变化

在健康个体的头皮SC中，角质形成细胞排列紧密，形态特征正常，具有标准的桥粒结构。然而，在SD患者的头皮SC超微结构中，由于中间层厚厚的细胞间脂质，角质形成细胞排列较松散。桥粒数量显著减少，部分样本甚至完全缺失。此外，还存在马拉色菌浸润，部分样本的角质形成细胞出现细胞内卷曲，而另一些样本则具有高度交错的膜结构及细胞内脂滴。角化不全反映了SD患者SC中角质形成细胞的过度增殖，头屑的一个特征性表现是角质形成细胞中存在脂滴，细胞中脂滴的过度积累是病理性角化的典型后果。角质形成细胞的过度增殖是患者产生头屑症状的主要因素。

角质形成细胞中富集的脂质进一步导致SC的破坏。研究表明，不饱和脂肪酸增加了角质形成细胞内的钙流入，延迟了皮肤屏障功能的恢复，并诱导表皮增生。值得注意的是，马拉色菌的真菌脂酶LIP1可加剧这一过程，它水解皮脂甘油三酯释放游离不饱和脂肪酸，这些脂肪酸渗透SC并破坏其脂质双层结构。

SD中角质形成细胞的屏障保护功能受损

通过检测头皮活检标本中的分化和屏障完整性生物标志物发现，SD患者SC中的角蛋白K1、K10和K11的免疫反应性显著降低，尽管兜甲蛋白（involucrin）的活性未见显著差异。这表明SD患者SC中的角蛋白含量大幅减少，这也与前述由于角质形成细胞过度增殖导致的角化不全一致。研究还发现，人血清白蛋白（HSA）水平升高，总神经酰胺和游离脂肪酸含量与对照组相比显著降低，而胆固醇含量保持不变。值得注意的是，该研究还报告了SD的SC中鞘脂前体和总鞘脂碱基水平降低。

生物信息学分析结果显示，SD患者中参与胆固醇、甘油三酯和脂肪酸合成的基因表达显著降低。其中，编码脂肪酸合成酶（脂肪酸合成的限速酶）的基因在头屑组中降低了约50%，这种下调可能是导致SC中EPB屏障完整性受损的原因。此外，研究还揭示了与细胞增殖和表皮分化相关的基因在头屑患者中过度上调，进一步表明表皮屏障完整性和稳态确实受到了损害。

SC组成的动态平衡对于维持皮肤屏障功能至关重要。然而，SD中角质形成细胞的过度增殖抑制了终末分化标志物的表达，导致屏障蛋白、抗菌肽和β-防御素的表达显著减少，最终损害了皮肤屏障和抗菌功能。

角质形成细胞与微生物组的代谢相互作用

角质形成细胞中的Toll样受体（TLRs）是皮肤先天免疫的关键哨兵，通过精细调节的信号通路介导病原体识别并协调多种免疫反应。特别是，角质形成细胞低水平表达TLR2，但研究表明，当细胞被病原体入侵时，TLR2可以识别受体，以此维持皮肤的稳态作用。此外，浅表真菌红色毛癣菌释放的β-葡聚糖也被证明能显著刺激HaCaT细胞表达TLR2，这进一步表明了角质形成细胞与真菌之间的识别关系。由于β-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成部分，这可能代表了SD中角质形成细胞识别马拉色菌的一个重要途径， potentially 触发 subsequent 炎症反应，这一点值得探索。

芳烃受体（AhR）是一种对环境敏感的转录因子，对皮肤免疫稳态和屏障维持至关重要。新出现的证据表明，皮肤的共生微生物可以激活角质形成细胞的AhR，从而调节屏障功能并促进病原体防御。此外，角质形成细胞中固有的AhR-Ovol1-Id1调节轴已被证明在皮肤炎症期间维持表皮和免疫稳态。AhR的激活通过IL-24显著改善角质形成细胞的异常分化和增殖，并改善皮肤屏障功能。值得注意的是，在含色氨酸的培养基中培养的马拉色菌酵母会产生多种AhR配体。临床研究发现，SD患者皮肤中三种AhR配体的水平显著高于健康个体。这些发现可能意味着马拉色菌来源的AhR配体可能 either (1) 作为一种微生物自我保护机制以减轻炎症和屏障破坏， or (2) 作为加剧表皮分化缺陷和炎症的致病因子。然而，其确切机制尚需更多直接证据来证实。

因此，角质形成细胞表现出双重作用：在正常情况下作为抵御病原体的保护细胞，但它们可能 paradoxically 增加微生物入侵的易感性。或许需要更多实验来支持这些观点。

角质形成细胞与T细胞之间的相互作用

角质形成细胞激活并放大炎症

角质形成细胞和T细胞作为SD发病机制中的重要环节，并非孤立存在，而是相互影响，共同促成SD的发生发展。最近的RNA-seq结果显示，马拉色菌诱导角质形成细胞分泌高表达的IL-23，并促进致病性Th17细胞的分化，这些细胞进而表现出促炎反应，产生如IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R等细胞因子。类似地，角质形成细胞中的TLR2识别真菌细胞壁成分，通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路导致IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的分泌，从而放大炎症。角质形成细胞在放大SD炎症中的作用值得进一步探索。此外，SD中SC游离脂肪酸的增加也会激活IL-1β和NF-κB，促进炎症反应，并创造一个“脂质-炎症”恶性循环。

微小RNA miR-146a因其在免疫调节和炎症反应中的作用而被广泛研究，它参与角质形成细胞中免疫反应的调节。同时，miR-146a已被证明在痤疮、银屑病和特应性皮炎（AD）等炎症性皮肤病中表达水平升高。通过靶向TLR和IL-1受体信号通路中的关键衔接蛋白，如白细胞介素-1受体相关激酶1和TNF受体相关因子6，miR-146a抑制促炎介质产生并阻断TLR信号。这表明miR-146a可能作为一种负反馈调节剂，防止角质形成细胞中过度的炎症。然而，尽管许多研究记录了miR-146a在慢性炎症性皮肤病中的免疫调节作用，但它在SD中的作用仍未探索。miR-146a的减少是否通过使角质形成细胞能够放大T细胞介导的炎症而导致SD的免疫失调，仍然是一个有待进一步探索的开放性问题。

T细胞介导的对角质形成细胞功能的调节

此外，T细胞也能影响角质形成细胞的分化和增殖。在慢性疾病中，T细胞通过产生TNF-α和IL-17，以及IFN-γ和IL-22来促进角质形成细胞增殖。Th1细胞产生的IFN-γ支持招募更多Th1细胞并放大对角质形成细胞的刺激，IL-17则促进中性粒细胞向皮肤迁移并刺激角质形成细胞产生抗菌肽。

总之，角质形成细胞的过度增殖和角化不全，加上脂质含量的减少，导致屏障功能障碍。这种功能障碍可导致表皮不适当的加速增殖和炎症标志物增加，进一步促成SC中角质形成细胞的角化不全，并触发一个破坏正常细胞增殖和分化的炎症自动催化级联反应。

治疗

减少头屑的治疗

在SD患者中，角质形成细胞的过度增殖导致其积累和角化不全，从而产生头屑，而马拉色菌强烈诱导这一过程。因此，头屑的治疗通常分为抗真菌药物和角质剥脱剂。

抗真菌药物

抗真菌药物是SD治疗的基石。这些药物，包括唑类、环吡酮、二硫化硒和吡啶硫酮锌，主要通过抑制麦角固醇合成（唑类）或破坏膜完整性（环吡酮）来靶向真菌细胞膜。通过减少马拉色菌增殖和相关脂酶活性（该酶释放促炎性游离脂肪酸），抗真菌药物可减轻炎症、鳞屑和红斑。

抗真菌药物治疗分为内服和外用。外用抗真菌疗法是SD的主要治疗方法，最常用的药物之一是酮康唑。研究表明，酮康唑除具有抗真菌活性外，还具有免疫抑制活性，以及通过影响角质层脂质分布来影响马拉色菌脂质代谢的能力，从而导致症状改善。而且，酮康唑能够达到与激素药物相同的临床效果，但副作用更少。因此，抗真菌药物在SD治疗中具有广阔的应用前景。

抗真菌药物提供抗真菌和抗炎双重作用，同时针对微生物触发因素和下游炎症。外用制剂可以避免皮质类固醇相关的 adverse effects，如萎缩或毛细血管扩张。例如，酮康唑在改善症状方面显示出与低效价固醇相当的疗效。然而，抗真菌单药治疗在严重或顽固病例中可能不足，需要辅助治疗。此外，全身吸收风险值得谨慎，尽管外用制剂通常表现出良好的安全性。

角质剥脱剂

角质剥脱剂，包括水杨酸、硫磺、尿素和吡啶硫酮锌，主要通过促进过度角化的SC脱屑、减少鳞屑积累和调节皮脂分泌来发挥作用。水杨酸作为一种β-羟基酸，可溶解细胞间脂质和角膜细胞粘连，促进死皮细胞去除。尿素作为一种常见的保湿剂和角质剥脱剂，也具有抗真菌特性，可有效增强外用药物的渗透，同时减轻SD患者的症状。这为尿素与其他药物联合治疗SD奠定了基础。

角质剥脱剂适合长期使用，并且也避免了长期应用皮质类固醇的副作用。同时，它们可以通过去除鳞屑和碎屑来增强辅助疗法的渗透，从而提高整体治疗效果。这些药物在减少脱屑和瘙痒方面显示出协同效应，不仅去角质，而且抑制马拉色菌的增殖，同时针对过度角化和微生物过度生长。

减轻炎症反应的治疗

炎症反应是SD患者症状的重要原因，常规的抗炎治疗通常包括皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，以及新药Roflumilast。

皮质类固醇

皮质类固醇因其抗炎、免疫抑制和血管收缩特性而有效。其机制是与细胞内糖皮质激素受体结合，调节基因转录以抑制促炎介质，如细胞因子、趋化因子和粘附分子。它们还抑制磷脂酶A2，减少前列腺素和白三烯的合成，并稳定溶酶体膜以限制炎症酶的释放。

皮质类固醇能快速缓解炎症、瘙痒和红斑，使其在急性加重期特别有效。外用皮质类固醇（TCS）常与抗真菌药物联合用于SD治疗，因为联合用药能更好地控制疾病进展。然而，长期应用，尤其是高效价皮质类固醇，有皮肤萎缩、毛细血管扩张和类固醇诱导性玫瑰痤疮的风险。这些效应是由 suppressed 成纤维细胞活性导致的胶原降解和真皮变薄引起的。此外，突然停药可能引发反跳性炎症甚至痛觉过敏，需要逐渐减量。而且，免疫抑制效应可能增加对细菌或真菌感染的易感性，强调在感染或间擦部位需谨慎使用。

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs），包括他克莫司和吡美莫司，靶向参与SD发病机制的免疫失调。CNIs与细胞内免疫亲和素受体结合，形成复合物抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制T细胞活化和炎症细胞因子产生。通过减弱T细胞介导的炎症，CNIs减轻红斑、鳞屑和瘙痒，且不损害SD中常被破坏的皮肤屏障。

与TCS相比，CNIs不会诱导皮肤萎缩或反跳性发作，使其适合在面部等敏感区域长期或间歇使用。研究表明，0.1%他克莫司软膏治疗SD的疗效与1%氢化可的松软膏相当，且因症状缓解更迅速而需要更少的应用次数。此外，与传统疗法相比，CNIs导致更持久的症状缓解和更低的复发率。应用部位的短暂灼烧感、刺痛或红斑很常见，尤其在初始使用时，可能影响患者依从性。然而，虽然长期使用全身性CNIs与皮肤恶性肿瘤和感染等风险相关，但外用制剂通常被认为更安全。

Roflumilast

新研究发现0.3%的Roflumilast外用泡沫剂是治疗脂溢性皮炎的高效方法（于2023年12月15日获FDA批准）。Roflumilast抑制CD4⁺ T细胞增殖并减少Th1、Th2细胞数量，从而减少IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ、淋巴毒素的产生和过敏原诱导的嗜酸性粒细胞水平。然而，需要更长期的试验来确定Roflumilast在SD中的持久性和安全性。

结论

当前对SD发病机制的研究主要集中于马拉色菌感染，而个体易感因素相对研究不足。EPB的损伤可能是这种易感性的一个原因，内源性和外源性因素均可破坏EPB稳态，导致表皮SC结构损伤。屏障功能障碍促进了马拉色菌及其代谢产物的入侵，而SC促进炎症反应，加剧SD症状。因此，这些发现突出了角质形成细胞和T细胞在SD发病机制中的关键作用。

我们推测，SD的发病机制源于角质形成细胞和T细胞的功能失衡，二者在SD中都表现出保护性和致病性双重方面。只有当这种稳态平衡被打破时，共生的马拉色菌才变得具有致病性，协同放大疾病进展因素。

在SD患者中观察到与脂质代谢相关的基因，包括那些涉及脂肪酸和胆固醇的基因，显著下调。此外，SD患者头皮样本中的神经酰胺和游离脂肪酸水平显著降低。所有这些发现都为EPB损伤提供了有力证据，而编码炎症相关细胞因子的基因的高表达以及样本中细胞因子和T细胞含量的增加也表明了炎症反应在SD中的重要作用。然而，基因表达与蛋白质表型表达之间并不总是完全一致。例如，尽管胆固醇相关基因显著下调，但在SC中未观察到显著变化，这可能归因于基因转录及其修饰，以及生物体中复杂的反馈调节机制。或许需要更多研究来证明这种关系。尽管如此，脂质代谢以及细胞增殖和分化中的基因与表型一致，因此可以被认为是可靠的结论。

如前所述，目前SD的治疗方法有限且复发率高，因此需要新颖有效的疗法。考虑局部应用AhR和TLR2的特异性抑制剂来阻断角质形成细胞和T细胞之间的级联放大，从而控制疾病进展或许是可行的。此外，如前所述，一些机制（如miR-146a）在SD背景下尚未被探索。需要更深入的研究来确定这些机制是否有助于SD发病机制，并为未来的治疗策略提供信息。