选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）与抑郁症患者长新冠风险降低的关联性研究：一项回顾性队列分析

　　本刊推荐：为探索抑郁症患者长新冠（Long COVID）的防治策略，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，通过分析TriNetX电子健康记录数据，发现使用SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）相较于非SSRI类抗抑郁药可显著降低长新冠发生风险（HR=0.57–0.85），尤其在神经系统与肌肉骨骼症状方面表现突出，为SSRIs用于长新冠预防提供了重要临床依据。

　　

随着全球进入后疫情时代，长新冠（Long COVID，或称SARS-CoV-2感染后急性后遗症，PASC）已成为最棘手的公共卫生挑战之一。据估计，全球有6500万人正承受着长新冠带来的持续症状负担，包括疲劳、认知障碍（俗称“脑雾”）、呼吸困难以及肌肉骨骼疼痛等。尤其令人担忧的是，抑郁症患者似乎更容易发展为长新冠，这可能与两者共享的神经炎症机制有关。然而，目前仍缺乏有效防治长新冠的药物策略。

在这一背景下，研究人员开始关注一类常用抗抑郁药——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。这类药物除调节情绪外，还具有显著的抗炎和免疫调节作用，可降低多种促炎细胞因子水平。那么，SSRIs是否能在抑郁症患者感染新冠后降低其发展为长新冠的风险？为回答这一问题，Gao Zhenxiang、Tomasz Tabernacki、Pamela B. Davis、David C. Kaelber与Rong Xu团队开展了一项大规模回顾性队列研究，成果已于2025年发表在《Infection》期刊。

该研究依托美国TriNetX平台的电子健康记录（EHR）系统，覆盖全美59个医疗机构的超1亿患者数据。研究主要比较了在2020年3月至2022年12月期间确诊COVID-19、且患有抑郁症的成人患者中，使用SSRIs与非SSRI类抗抑郁药的两组人群发生长新冠的风险差异。研究采用两种定义方式判定长新冠：一是基于ICD-10诊断代码U09.9，二是依据美国疾控中心（CDC）提出的症状清单。借助倾向评分匹配平衡组间混杂因素，并运用Cox比例风险模型评估3–6个月和3–12个月两个时间窗的风险比（HR）。

研究结果显示，在完成匹配的31,264名患者中，SSRI组患者发生长新冠（基于ICD代码）的风险显著更低，3–6个月风险比HR为0.57（95% CI: 0.44–0.73），3–12个月为0.59（0.49–0.72）。进一步以CDC症状定义为结局的敏感性分析（匹配后n=17,100）同样显示SSRI具有保护效应，HR分别为0.79（0.73–0.87）和0.85（0.81–0.89）。亚组分析提示，SSRIs主要降低了神经系统症状（如认知障碍、头痛与睡眠障碍）以及关节肌肉疼痛的风险，但对抑郁或焦虑症状的影响与非SSRI抗抑郁药无显著差异。

从机制角度看，SSRIs可能通过其免疫调节功能缓解长新冠相关的慢性炎症状态。已知长新冠患者存在持续免疫激活，包括促炎细胞因子升高、I型干扰素信号异常等，而SSRIs可抑制IL-6、IL-1β、TNF-α等因子释放，调节淋巴细胞功能，并影响血小板5-羟色胺介导的中性粒细胞内皮黏附，从而可能阻断长新冠的病理发展链。

研究的优势在于采用两种长新冠定义、多时间窗分析，并涵盖不同SARS-CoV-2变异株流行期，结果一致且稳健。然而，作为回顾性观察性研究，其结论仍受限于残留混杂变量、用药依从性信息缺失以及编码偏差（如U09.9代码自2021年10月才启用）等问题。

综上所述，这项研究表明在抑郁症患者中，SSRIs相比非SSRI类抗抑郁药与更低的长新冠风险相关，尤其在神经和肌肉骨骼症状方面效果显著。这为SSRIs重新定位为长新冠预防策略提供了初步实证支持。研究者呼吁开展前瞻性随机对照试验以验证因果关系，并进一步探索其免疫与神经保护机制。如果得到证实，SSRIs或可成为一类易于获取、安全性良好的长新冠防控药物，尤其适用于合并抑郁的高风险人群。