基于生殖细胞药物基因组负荷整合预测氟尿嘧啶类药物相关毒性的研究——PREPARE试验二次分析

　　本研究针对氟尿嘧啶类药物（FLs）毒性预测中DPYD四基因变异检测灵敏度不足的问题，通过PREPARE试验数据开展多基因罕见变异分析，发现DPYD、ABCB5、ABCC4等新遗传风险因子，构建的整合模型显著提升高风险患者识别效能（敏感性0.71，特异性0.74），推动个体化用药策略革新。

　　

通过整合生殖细胞药物基因组负荷来预测氟尿嘧啶类药物（Fluoropyrimidines, FLs）相关毒性的研究取得新突破。当前临床仅检测四种二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）变异（DPYD2^A、DPYD13、c.2846A>T、DPYD-HapB3）来预防FLs毒性，但灵敏度有限。本研究基于PREPARE试验（NCT03093818）数据，对274例接受FLs化疗后发生严重毒性的患者进行60个候选基因测序，采用基因水平变异负荷（Gene-wise Variant Burden, GVB）等统计方法重点分析罕见变异。研究发现超出常规检测范围的DPYD生殖细胞变异负荷仍贡献毒性风险（p<0.1），提示罕见遗传变异有助于优化FLs剂量。ABCBS、PARP1、ENOSF1、CYP3A4等功能性罕见变异及核受体通路显著影响毒性风险（至少一项检验p<0.05）。GVB分析证实ABCBS为显著风险基因，并发现ABCC4、HNF4A和XRCC3等新候选基因。结合遗传负荷评分与临床变量的预测模型显著提升高风险患者识别能力（敏感性=0.71，特异性=0.74，准确度=0.73）。该研究推动从群体预测向个体化预测的范式转变，主张扩展DPYD检测范围至当前四种变异之外。