基于结构敏感Transformer与多视图图对比学习的药物-微生物关联预测模型SMMDA及其应用

　　为解决药物-微生物关联预测中拓扑结构信息利用不足、数据稀疏和噪声干扰等问题，研究人员开展了一项结合可学习数据增强、结构敏感Transformer（SST）和多视图对比学习的研究，提出了SMMDA模型。该模型能够有效整合药物和微生物的多视图嵌入特征，显著提升了预测性能（AUC达0.973），为药物重定位和微生物靶点发现提供了可靠的计算工具。

　　

人体微生物组在调节药物疗效和毒性方面发挥着关键作用，然而传统实验方法鉴定微生物-药物关联既耗时又昂贵。近年来，基于图学习的方法在生物异质图节点特征提取方面展现出优势，但现有方法往往无法完全保留生物数据的内在结构，未能充分利用拓扑和位置信息进行预测，导致预测精度受限且对噪声敏感。

为突破这些局限，海南大学、汕头大学和黑龙江大学的研究团队在《BMC Bioinformatics》发表了题为"Structure-sensitive transformer and multi-view graph contrastive learning enhanced prediction of drug-related microbes"的研究论文，提出了名为SMMDA的创新预测模型。该研究通过整合拓扑结构、语义信息和多视图嵌入特征，实现了对药物相关微生物的高精度预测。

研究采用了几项关键技术方法：首先从MDAD数据库获取1,373种药物和173种微生物的2,470个已验证关联数据，构建药物-药物相似性矩阵（基于化学亚结构相似性和高斯相似性）和微生物-微生物相似性矩阵（基于功能相似性和高斯相互作用谱）；接着设计可学习的数据增强策略，通过自适应掩蔽生成全局表示；然后开发结构敏感Transformer（SST），利用k子树提取器捕获节点局部子图的结构信息；最后采用多视图对比学习框架，结合视图级注意力机制整合不同视图的特征表示。

研究结果方面，论文通过系统性的实验验证了模型的优越性：

数据集与实验设置

研究使用MDAD数据库提供的微生物-药物关联数据，经过去重处理后获得2,470个独特关联。药物相似性计算综合了化学亚结构相似性（SIMCOMP2方法）和高斯相互作用谱相似性，微生物相似性则结合了功能相似性（基于基因功能信息）和高斯相互作用谱相似性。

可学习数据增强的有效性

通过对比不同掩蔽率（0.1-0.5）下的性能表现，发现掩蔽率为0.2时模型达到最佳性能（AUC=0.973，AUPR=0.845）。与随机增强方法相比，可学习数据增强使AUC和AUPR分别提升1.8%和4.0%，表明该方法能更好地保持数据的内在结构。

结构敏感Transformer的优势

将SST替换为传统图卷积网络（GCN）后，模型性能显著下降（AUC降低1.7%，AUPR降低3.5%），证明SST通过捕获节点局部子图结构信息，能更有效地学习节点表示。

多视图对比学习的作用

消融实验显示，移除跨视图对比损失（Linter）导致AUC下降0.6%，AUPR下降2.6%；移除视图内对比损失（Lintra）使AUC下降0.2%，AUPR下降1.3%。这表明两种对比学习策略能有效利用不同视图间的互补信息。

与现有方法的比较

SMMDA在五折交叉验证中达到AUC 0.973和AUPR 0.845，显著优于六种现有方法（GCNMDA、EGATMDA、GSAMDA、SCSMDA、MGAVAEMDA和DHDMP）。在冷启动场景（新药物或新微生物预测）中，SMMDA也表现出最强鲁棒性。在Top-k召回率评估中，SMMDA在k=3时召回率高达89.3%，远超其他方法。

案例研究验证

通过对环丙沙星、莫西沙星和头孢他啶三种药物的案例研究，发现SMMDA预测的Top-20候选微生物中，分别有4个、5个和2个在MDAD或aBiofilm数据库中得到验证，其余大部分通过文献证据确认，仅6个候选缺乏现有证据支持，体现了模型在发现潜在微生物靶点方面的实用价值。

研究结论表明，SMMDA通过可学习数据增强、结构敏感Transformer和多视图对比学习的有机结合，有效解决了微生物-药物关联预测中的数据结构保持、特征学习和噪声鲁棒性等问题。模型不仅显著提升了预测精度，还具有良好的泛化能力，能够为药物重定位和微生物靶点发现提供可靠的计算支持。

讨论部分强调，该研究的创新点在于：首次将可学习数据增强策略应用于微生物-药物关联预测，克服了随机增强的盲目性；提出结构敏感Transformer，同时考虑节点属性和局部结构信息；设计双层次对比学习框架，有效挖掘多视图间的互补信息。尽管当前研究仍受数据稀疏性和计算复杂度的限制，但为生物医学关系预测提供了新思路，未来可通过引入更多生物模态数据和优化计算效率进一步提升模型性能。