基于网络药理学和分子对接解码抗癫痫药物与氧化应激关系：发现EGFR/STAT3和PTGS2/TLR4等关键靶点

　　本研究针对抗癫痫药物（ASMs）长期使用引发氧化应激副作用但具体机制不明的难题，采用网络药理学结合分子对接技术，首次系统性揭示卡马西平（CBZ）和丙戊酸（VPA）通过调控EGFR/GSK3B/STAT3和PTGS2/mTOR/TLR4等关键靶点诱导氧化应激的新机制。研究为靶向抗氧化辅助疗法开发提供了精准靶标，对优化癫痫治疗策略具有重要临床意义。

　　

癫痫作为全球第四大神经系统疾病，影响着全球约5000万人，其中约75%的患者无法获得有效治疗。在发展中国家，癫痫患者不仅面临医疗资源匮乏的困境，更要承受社会歧视和心理压力。抗癫痫药物（ASMs）虽是当前主流治疗手段，但长期使用卡马西平（CBZ）和丙戊酸（VPA）等一代药物会引发氧化应激副作用，导致细胞损伤和器官毒性。然而，这些药物究竟通过哪些特定分子途径引发氧化应激，科学界至今缺乏共识。

为了解决这一关键问题，印度Lovely Professional大学和德里大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们首次采用网络药理学与分子对接相结合的策略，精准解码了CBZ和VPA与氧化应激之间的复杂关系，发现了可用于辅助治疗的潜在靶点。

研究主要采用以下技术方法：1）通过SuperPred和SwissTargetPrediction预测药物靶点；2）从DisGeNET和GeneCards数据库获取癫痫与氧化应激相关基因；3）利用STRING构建蛋白互作网络（PPI）；4）应用Cytoscape进行网络拓扑分析筛选枢纽蛋白；5）采用AutoDock进行分子对接验证结合亲和力。

Identification of putative targets of CBZ and VPA

通过数据库预测和交集分析，研究发现52个蛋白质同时与VPA靶点、癫痫和氧化应激相关，50个蛋白质与CBZ靶点、癫痫和氧化应激相关。这些共同蛋白为后续分析奠定了基础。

Protein-protein interaction(PPI) network

构建的PPI网络显示，VPA相关网络包含51个节点和187个相互作用边，CBZ相关网络包含49个节点和190个相互作用边。网络密度表明这些蛋白之间存在密切的功能关联。

Identification of hub proteins

通过度中心性（Degree）和介数中心性（Betweenness Centrality）分析，确定CBZ的三大枢纽蛋白为EGFR（表皮生长因子受体）、GSK3B（糖原合成酶激酶3β）和STAT3（信号转导与转录激活因子3）；VPA的三大枢纽蛋白为PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2）、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和TLR4（Toll样受体4）。这些蛋白在各自网络中处于核心调控地位。

Molecular docking analysis

分子对接结果表明CBZ与EGFR（结合能-5.71 kcal/mol）、GSK3B（-5.63 kcal/mol）和STAT3（-5.06 kcal/mol）具有强结合亲和力；VPA与PTGS2（-5.06 kcal/mol）、mTOR（-3.71 kcal/mol）和TLR4（-3.54 kcal/mol）的结合能均优于阈值。关键氨基酸相互作用分析揭示了结合位点的分子基础，如CBZ与EGFR的THR790和GLN791残基结合，这与酪氨酸激酶抑制剂耐药位点相关。

研究结论表明，CBZ通过调控EGFR/GSK3B/STAT3信号轴，而VPA通过PTGS2/mTOR/TLR4网络诱导氧化应激。这些靶点不仅与癫痫病理密切相关，还直接参与氧化应激反应通路。例如EGFR可通过PI3K-AKT和NF-κB信号通路调控氧化应激；GSK3B抑制可激活xCT转运体导致谷氨酸积累；STAT3则是神经元凋亡和炎症反应的关键调节因子。

该研究的重大意义在于首次系统揭示了CBZ和VPA引发氧化应激的特异性分子靶点，为开发靶向抗氧化辅助疗法提供了精准方向。针对这些枢纽蛋白设计抗氧化剂联合治疗方案，有望减轻长期服药患者的氧化损伤，改善癫痫治疗预后。研究成果不仅推动了抗癫痫药物毒理机制的深入理解，更为精准医学时代的个体化治疗策略提供了新思路。