玻璃体内注射更昔洛韦诱发视网膜色素上皮应激：临床谱系的新见解与机制探讨

　　本刊推荐：为解决玻璃体内注射更昔洛韦(GCV)的视网膜毒性争议，Du等人开展了一项针对114例巨细胞病毒视网膜炎(CMVR)患者的回顾性研究。研究发现，GCV注射可诱发急性黄斑水肿(4.4%)和慢性视网膜色素上皮(RPE)萎缩(0.9%)。通过光学相干断层扫描(OCT)监测，揭示了RPE功能障碍是关键致病机制，涉及化学刺激、累积暴露及炎症 cascade 等多因素交互作用。该研究为GCV的临床安全应用提供了重要警示，并对新型药物研发具有指导意义。

　　

在眼科治疗领域，玻璃体内注射抗病毒药物已成为拯救危重眼底病的关键手段。更昔洛韦（Ganciclovir, GCV）作为治疗巨细胞病毒视网膜炎（Cytomegalovirus retinitis, CMVR）的核心药物，被广泛应用于临床实践。然而，关于其视网膜毒性的争议始终存在——尽管动物实验提示可能存在短暂性视网膜水肿，但临床报道却较为零星，且机制未明。尤其令人担忧的是，随着新型GCV前体药物和纳米载药系统的研发热潮，学术界过度聚焦于药物疗效与药代动力学优化，却忽视了全面的临床安全性评估。这一盲点可能导致潜在的治疗风险被低估。

正是在这样的背景下，Du等人的研究团队开展了一项回顾性临床研究，旨在系统描述玻璃体内注射GCV后出现的视网膜异常改变，并深入探索其潜在致病机制。该研究近期发表于《Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection》，为临床安全用药提供了新的证据和理论支持。

研究人员主要采用了回顾性病例系列分析的方法，收集了2017年至2023年间在北京佑安医院眼科接受治疗的114例CMVR患者资料。所有患者均接受系统治疗联合玻璃体内GCV注射（剂量为2.5 mg/0.05 mL）。研究通过分析患者 demographic 数据、实验室检验、眼科检查及多模态影像数据，特别是利用序列光学相干断层扫描（OCT）技术，对比注射前后视网膜结构变化，从而识别出与GCV注射相关的毒性反应。

研究结果显示，在114例患者中，5例（7眼）出现急性视力下降和一过性黄斑水肿，另有1例（1眼）表现为慢性进行性视网膜色素上皮（RPE）萎缩。所有发生急性变化的患眼均显示Bruch膜完整且内视网膜层次正常，但在注射后24小时内出现外层视网膜异常，包括黄斑区视网膜下液（SRF）、垂直高反射点以及外核层（ONL）水肿等征象，这些改变在数周内自发缓解。值得注意的是，其中3例患者符合巨细胞病毒免疫重建性视网膜炎（CMV-IRR）的诊断标准。

典型病例展示进一步印证了上述发现。例如，一例患者在首次注射GCV后2小时即出现ONL水肿和黄斑区SRF，术后第3天水肿消退，5周后视网膜结构完全恢复。另一例患者在多次注射后出现慢性RPE改变，表现为RPE萎缩和颗粒状高反射沉积，其对照眼未接受GCV注射则无类似变化。此外，研究人员还发现所使用的GCV溶液pH值高达10-11，呈强碱性，这可能是诱发急性化学刺激性反应的重要因素。

机制探讨部分，作者提出RPE功能障碍是核心环节。RPE作为血-视网膜外屏障的重要组成部分，负责调控离子、水分和营养物质的转运。其功能紊乱可导致视网膜下液积聚和光感受器细胞水肿。而GCV的视网膜毒性可能通过多重途径实现：一方面，高浓度、强碱性的GCV溶液可能直接刺激RPE；另一方面，重复注射和系统给药带来的累积药物暴露可能引起慢性损伤。此外，患者基础疾病——如艾滋病（AIDS）相关的贫血、低蛋白血症、病毒gp120糖蛋白对血视网膜屏障的破坏——以及免疫重建炎症综合征（IRIS）引发的炎症 cascade 也共同参与了RPE的损伤过程。

该研究的结论强调，玻璃体内GCV治疗可能触发急性黄斑水肿和慢性RPE变性，其机制为多因素共同作用的结果，包括药物化学特性、累积毒性、系统合并症和眼内炎症反应。这一发现不仅对现行临床治疗策略提出重要警示，也为新一代GCV制剂的安全性评价提供了方向。研究者建议，在CMVR治疗中应谨慎联合系统与眼内给药，密切术后监测，并在病情稳定后及时停止眼内注射以减少累积毒性。

总之，这项研究为GCV的视网膜毒性提供了新的临床见解和机制解释，填补了该领域长期存在的证据空白，对未来抗病毒治疗的优化和药物研发具有重要的指导意义。