综述：微管马达介导的中心体稳态失调是否赋予乳腺癌化疗耐药性？

　　本综述创新性地提出微管马达蛋白（MiMos）通过调控中心体稳态影响乳腺癌化疗耐药的新机制。文章系统筛选出16个与紫杉醇、多柔比星、他莫昔芬等药物耐药相关的MiMos（含1个动力蛋白和15个驱动蛋白），揭示其通过中心体聚类（CC）、纺锤体组装等途径促进超数中心体（SNCs）的肿瘤细胞存活，为靶向MiMos（如KIFC1/KIF14）逆转耐药提供了理论依据。

　　

引言

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，2020年约造成68.5万人死亡。化疗是目前乳腺癌治疗的主要手段，但化疗耐药性的出现导致治疗失败、复发风险增加和患者生存率降低。深入研究化疗耐药机制对实现联合国可持续发展目标（UN-SDG）中"良好健康与福祉"具有重要意义。

乳腺癌细胞耐药性涉及多种细胞功能的复杂失调。近年来研究发现，中心体相关蛋白的异常表达与化疗耐药相关，提示中心体异常可能在乳腺癌耐药中起关键作用。中心体作为微管组织中心（MTOC），在细胞分裂中负责形成纺锤体两极。正常细胞仅含一个中心体，分裂期细胞含一对中心体，确保染色体准确分离和健康子细胞形成。

中心体异常与乳腺癌

中心体稳态的严格控制是确保无误染色体分离的先决条件。中心体复制过程受多种中心体蛋白（如NLP、NEK2和PLK4）严格调控。中心体复制异常会促进基因组不稳定性——癌细胞的一个显著特征。

乳腺癌细胞常见中心体异常（结构、位置和/或数量异常）。中心体过度复制会产生数量异常，导致有丝分裂细胞中出现超过两个中心体[称为超数中心体（SNCs）]。SNCs促进多极纺锤体形成，引发有丝分裂灾难和细胞死亡。但许多携带SNCs的癌细胞通过中心体聚类（CC）现象模拟正常细胞的双极纺锤体排列来规避死亡——多个中心体聚集在两个相对极形成伪双极纺锤体装置，使癌细胞能够存活并表现出基因组不稳定性。

微管马达蛋白的核心作用

微管马达蛋白（MiMos）是维持中心体保真度的重要调节因子。根据运动方向，MiMos分为两大家族：驱动蛋白（向正末端移动）和动力蛋白（向负末端移动）。这些马达蛋白负责沿微管运输囊泡和细胞器。

多项研究已将MiMos失调与结直肠癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等多种癌症的化疗耐药相关联。特别值得注意的是，约80%的乳腺肿瘤存在SNCs（由于缺乏中心体稳态），这些SNCs有助于癌细胞存活。

系统评价结果

通过系统文献回顾，确定了16个在化疗耐药性乳腺癌中发生改变的MiMos：1个动力蛋白（动力蛋白轻中间链-1；DYNLL1）和15个驱动蛋白（KIF1A、KIF2C、KIF3A、KIF4A、KIF5A、KIF11、KIF12、KIF13B、KIF14、KIF15、KIF18A、KIF20A、KIF23、KIFC1和KIFC3）。

特定药物耐药机制

他莫昔芬耐药：KIF4A、KIF15、KIF20A和KIF23过表达与他莫昔芬耐药相关。雌激素通过转录调节因子ANCCA（ERα的ATP酶共激活因子）诱导这些驱动蛋白基因启动子组蛋白H3蛋白Lys-4残基（H3K4）甲基化，促进基因转录。KIF18A过表达也与ER⁺乳腺癌患者预后不良和生存率降低相关。

多柔比星耐药：KIF3A沉默可增强乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。多柔比星能诱导三阴性乳腺癌（TNBC）患者KIF14表达，促进治疗耐药。KIF2C过表达通过结合丙酮酸激酶M2（PKM2）防止其泛素化降解，增加PKM2稳定性，从而导致耐药。

紫杉类药物耐药：紫杉醇耐药与DYNLL1表达降低以及KIF13B、KIF20A、KIF14和KIFC3过表达相关。KIF20A过表达由其上游调节因子FOXM1诱导，抑制FOXM1与KIF20A基因中的叉头反应元件（FHRE）相互作用可使乳腺癌细胞对紫杉醇敏感。多西他赛耐药细胞显示KIF1A、KIF5A、KIF12、KIFC1、KIFC3和KIF14表达增强。KIF14通过磷酸化AKT（S473和T308残基）促进多西他赛耐药。

Monastrol耐药：Monastrol耐药细胞中KIF11显著过表达。环状RNA-MTO1通常抑制TRAF4（KIF11诱导剂），从而抑制KIF11，但monastrol耐药细胞中环状RNA-MTO1丰度降低导致KIF11过表达。

MiMo相关化疗耐药与中心体稳态的关键联系

中心体稳态失调与乳腺癌中的非整倍性、肿瘤发生、免疫逃避、转移和疾病侵袭性等多种现象密切相关。癌细胞中中心体结构和数量异常很常见，尤其是在高级别肿瘤和TNBC中。

MiMos在很大程度上控制着中心体稳态，参与调节中心体分离、中心体定位、中心体周围基质维持和中心体 cohesion。系统评价发现的16个MiMos中有7个[DYNLL1和KIF2C、KIF11、KIF15、KIF18A、KIFC1和KIFC3]直接参与维持中心体的结构和功能完整性。

DYNLL1负责将中心体蛋白（如γ-微管蛋白和中心粒周围蛋白）招募到中心体的中心粒周围基质中，对于微管成核至关重要。KIF2C、KIF11和KIF15负责有丝分裂细胞中中心体的分离和定位。KIF11交联反平行微管产生向外力，将中心体推向两极；KIF15在KIF11缺失时促进中心体分离；KIF2C与KIF18B共同维持中心体发出的星状微管的长度和数量，平衡星状微管的成核和解聚。

KIF18A参与维持有丝分裂中的染色体稳定性，在非整倍体细胞中敲低KIF18A可诱导中心体断裂。KIFC1过表达通过诱导中心体 cohesion促进乳腺癌细胞中SNCs的聚类。KIFC3结合配对中心体的亚远端附件的微管，提供向内凝聚力使中心体保持在一起。

这些证据表明，MiMos可能在乳腺癌的化疗耐药和中心体调节中都具有影响作用，提示它们在与中心体稳态相关的化疗耐药机制中可能存在功能联系。

展望

系统评价结果表明，16个MiMos的失调通常与化疗耐药性乳腺癌相关，其中多个MiMos直接负责中心体稳态。然而，关于失调的MiMos同时导致中心体异常和乳腺癌化疗耐药的联系方面存在显著知识空白，这表明MiMo调控的中心体缺陷可能在促进化疗药物耐药性发展中具有潜在关联。

"MiMos通过调节乳腺癌中心体稳态促进化疗耐药"这一假说仍有待实验验证。对这一假说领域的探索可能提供新的见解，这对开发具有更大干预潜力和降低耐药概率的新型乳腺癌化疗药物至关重要。