Burosumab在成人X连锁低磷血症真实世界研究中的突破性疗效：英国早期用药计划数据揭示治疗新前景

　　针对X连锁低磷血症（XLH）成人患者长期面临骨骼病变、疼痛及生活质量下降的难题，本研究通过英国早期用药计划（EAP）评估Burosumab（FGF23抑制剂）的真实世界疗效。结果显示，治疗6个月后63%患者血清磷酸盐恢复正常，疼痛、僵硬及身体功能显著改善（WOMAC、BPI-SF、EQ-5D-5L评分均达临床意义变化），为XLH成人治疗提供强有力循证依据。

　　

X连锁低磷血症（X-linked hypophosphataemia, XLH）是一种罕见的遗传性磷酸盐消耗性疾病，由于PHEX基因（phosphate-regulating endopeptidase homologue, X-linked）突变导致纤维母细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23, FGF23）过度活跃，进而引起肾脏磷酸盐丢失和肠道吸收减少。患者儿童期表现为佝偻病、下肢畸形和身材矮小，成人期则持续低磷血症，导致骨软化、骨折、假性骨折、骨赘形成、附着点病变等骨骼并发症，并伴随疼痛、僵硬、肌肉功能下降及健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQL）严重受损。传统治疗采用口服磷酸盐和活性维生素D（如骨化三醇或阿法骨化醇），但无法针对病因，且易引发胃肠道副作用、甲状旁腺功能亢进、高钙血症和高钙尿症等风险。

Burosumab作为一种全人源单克隆抗体，直接靶向抑制FGF23活性，恢复肾小管磷酸盐重吸收和1,25-二羟基维生素D合成，从而纠正磷酸盐代谢异常。尽管临床试验已证明其在儿童和成人XLH患者中的疗效和安全性，但真实世界数据（real-world data, RWD）尤其在欧洲人群中仍较为缺乏。为此，英国通过早期用药计划（early access programme, EAP）为症状持续存在的成人XLH患者提供Burosumab治疗，并借此开展回顾性纵向研究，评估其在真实临床环境中的有效性。

本研究由英国皇家国家骨科医院（Royal National Orthopaedic Hospital）的Judith Bubbear等多中心团队领导，论文发表于《Calcified Tissue International》。研究收集了2019年9月至2022年12月期间136名既往未接受Burosumab治疗的成人XLH患者数据，通过电子病历提取生化指标和患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs），包括疼痛（Brief Pain Inventory short-form, BPI-SF）、关节僵硬和身体功能（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）及生活质量（EuroQol 5-dimension 5-level, EQ-5D-5L）。主要终点为治疗6个月后血清磷酸盐浓度达到正常下限（lower limit of normal, LLN）的患者比例，次要终点包括生化指标和PROs的变化。

研究采用回顾性设计，数据来源于常规临床记录，无额外干预。统计学分析采用配对t检验比较基线变化，并依据已有标准评估最小临床重要差异（minimum clinically important difference, MCID）。

研究结果

生化指标改善：治疗6个月后，血清磷酸盐正常（≥LLN）的患者比例从基线5%（6/126）显著提升至63%（52/82），且均值较基线显著增加（p<0.05）。血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）浓度显著下降，而血清钙和25-羟基维生素D水平显著上升，表明Burosumab有效纠正了XLH的病理生理异常。

患者报告结局显著提升：

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  BPI-SF评分显示，最严重疼痛、疼痛严重度和疼痛干扰评分均显著降低（6个月时均值分别下降1.8、1.6和1.9点），36%-69%患者达到MCID。
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  WOMAC评分中，僵硬、疼痛、身体功能和总分均显著改善（6个月时均值下降15.9、11.4、15.7和15.4点），52%-68%患者变化具有临床意义。
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  EQ-5D-5L效用值和视觉模拟量表（EQ-VAS）评分分别上升0.16和17.0点（p<0.05），首次证实Burosumab治疗可显著提升成人XLH患者的生活质量。

治疗持久性与安全性：患者治疗中位时长1.7年，90%（123/136）持续用药至研究结束，71%患者剂量稳定。安全性数据与临床试验一致，最常见不良事件为肌肉骨骼和结缔组织 disorders（如关节痛、背痛），严重事件罕见。

结论与讨论

本研究首次基于英国真实世界数据证实，Burosumab能有效改善成人XLH患者的磷酸盐代谢、疼痛、身体功能和生活质量，疗效与临床试验一致，且在不同治疗背景（既往是否使用磷酸盐/维生素D）患者中无显著差异。结果支持Burosumab作为XLH成人靶向治疗的重要选择，并为其在更广泛人群中的长期应用提供依据。未来需进一步研究Burosumab对疾病进展的远期影响，尤其是骨骼并发症和PROs的持续获益，同时扩大至青少年和不同严重程度患者群体。国际XLH注册研究（International XLH Registry）和疾病监测项目（XLH Disease Monitoring Programme）将继续积累真实世界证据，优化临床实践。