综述：突破边界：Endophilin-A蛋白从膜动力学到疾病的多面性

　　本综述系统阐述了Endophilin-A（EndoA）蛋白家族在细胞内存作用中的核心功能及其疾病关联。这些BAR结构域蛋白通过感知和诱导膜曲率，调控网格蛋白依赖（CME）和非依赖（CIE）的内存途径，参与突触囊泡回收、受体信号转导和细胞粘附等关键过程。文章重点讨论了EndoA1/2/3（SH3GL2/1/3）在神经退行性疾病、癌症和心血管疾病中的病理机制，揭示了其作为疾病生物标志物和治疗靶点的潜力。

　　

引言

Bin/Amphiphysin/Rvs（BAR）结构域蛋白通过其BAR结构域感知和诱导局部膜曲率，在膜动力学中发挥关键作用。根据结构特征，它们被分为经典BAR（包括N-BAR）、Fes/CIP4同源（F-BAR）和反向（I）-BAR家族。Endophilin属于N-BAR蛋白，哺乳动物表达五种高度相似的内吞蛋白：EndoA1、-A2和-A3（见表1对应基因和别名），以及EndoB1和-B2。尽管在进化上保守，果蝇和线虫仅有一个EndoA和EndoB直系同源物，表明基因在进化过程中发生了复制和分化。鉴于其在最近发现的内存模式中的特定功能，以及与癌症和其他疾病的复杂关联，本综述专注于EndoA蛋白。

Endophilin-A蛋白的结构特征

所有EndoA蛋白（约40-50 kDa）包含一个N端N-BAR结构域（249个氨基酸），由三个反平行α螺旋（H1-H3）组成，形成新月形的正弯曲二聚体。BAR结构域凹面暴露的带正电荷残基与磷脂的带负电荷头部基团相互作用，以支架和弯曲膜。N-BAR结构域还包含两个约20个残基长的两亲螺旋——N端的H0和H1螺旋内的H1插入（H1I）——它们插入膜中以增强膜相互作用，并通过置换脂质进一步促进膜弯曲。然而，这种“楔入”效应仍有争议，可能取决于局部脂质组成。有趣的是，H0的浅层与深层膜插入似乎分别调节内吞蛋白在囊泡化和管化中的功能。高阶EndoA寡聚体还可以形成螺旋状晶格，作为膜管的支架。这种寡聚体通过来自相邻螺旋圈的不同二聚体的H0:H0相互作用稳定。重要的是，尽管最初报道内吞蛋白N端部分具有溶血磷脂酸酰基转移酶活性以促进膜曲率，但该活性现已被否定。

在C端，内吞蛋白有一个SH3结构域（60个残基），形成一个具有疏水沟的β-桶状结构，用于结合含脯氨酸丰富结构域（PRD）的蛋白。关键的内吞蛋白-SH3结合伴侣包括大GTP酶动力蛋白、磷酸肌醇磷酸酶突触蛋白和细胞骨架调节因子N-WASP。一个柔性连接区（37-58个氨基酸），保守性较低且特征较少，连接N-BAR和SH3结构域。具有交换连接区的嵌合EndoA揭示该区域影响EndoA的内存功能。连接区还含有几个翻译后修饰（PTM）位点，以及推定的Ca²⁺结合位点，进一步表明其参与调节。在人类中，EndoA1主要在大脑中表达，EndoA3在大脑和睾丸中表达，而EndoA2则 ubiquitously 表达。增加复杂性的是，每个EndoA有多个剪接变体。

神经元EndoA在突触囊泡和AMPA受体运输中的作用

EndoA主要与质膜结合，参与网格蛋白介导的内存作用（CME），如在网格蛋白包被凹坑（CCPs）上的检测所证明。在神经元中，EndoA在网格蛋白介导的突触囊泡内存作用（CM-SVE）中发挥核心功能，这对于神经递质填充囊泡的胞吐后的膜回收至关重要。一致地，缺乏EndoA的果蝇、线虫和小鼠突变体显示SVE受损。在CM-SVE期间，EndoA通过BAR结构域介导的膜支架协调囊泡出芽。支持这一点，在线虫中删除BAR结构域会破坏CM-SVE，而用其BAR结构域重建EndoA缺失突变体可挽救这一缺陷。类似地，在七鳃鳗 synapses 中通过抗体注射捕获EndoA1，以及在果蝇神经元中EndoA部分功能丧失，导致浅CCPs积累，反映出发芽受损。其他研究报道，EndoA通过SH3结构域介导的相互作用在囊泡裂解和网格蛋白脱包被中操作。首先，EndoA与GTP结合的动力蛋白在CCP颈部相互作用，在GTP水解后促进裂解。随后，与EndoA结合的突触蛋白将PI(4,5)P₂去磷酸化为PI(4)P，导致网格蛋白包被 disassembly。一致地，在七鳃鳗 synapses 中竞争性结合EndoA结合伴侣的SH3干扰肽导致停滞的CCPs（裂解缺陷）和游离的网格蛋白包被囊泡（脱包被缺陷）积累。有趣的是，EndoA在CM-SVE期间与其他蛋白相互作用，包括用于EndoA1的N-BAR蛋白两亲蛋白和RhoGAP oligophrenin-1，以及用于EndoA2的电压门控Ca²⁺通道，突显EndoA介导功能内存 machinery 的组装。尽管在CM-SVE中的作用已确立，EndoA参与的确切阶段仍有争议。例如，研究表明BAR结构域在CM-SVE中足够，表明EndoA-SH3在裂解和脱包被中的功能是可有可无的。此外，EndoA1-3三敲除新生小鼠显示囊泡裂解无缺陷，表明可有可无的功能可被其他内存蛋白补偿。每个EndoA对CM-SVE的具体贡献也不清楚：虽然在小鼠中需要双或三EndoA敲除才能观察到SVE缺陷，表明部分冗余，但在大鼠海马神经元中的敲低表明SVE主要由EndoA1和-A2维持，尽管其高神经元表达，但不是由EndoA3维持。

网格蛋白介导的突触膜 retrieval 发生在15-20秒内。重要的是，神经元EndoA也介导网格蛋白非依赖的超快内存作用（UFE），其中突触膜 retrieval 仅需50-100毫秒。UFE与CM-SVE具有机制相似性：它主要由EndoA1和-A2驱动，并涉及与动力蛋白和突触蛋白的相互作用。具体地，与突触蛋白和动力蛋白剪接变体Dyn1xA复合的EndoA1-2需要收缩UFE凹坑的颈部，促进裂解。相应地，EndoA1-2耗竭，以及它们与Dyn1xA相互作用的破坏，导致停滞的UFE凹坑具有更宽的颈部。尽管UFE是网格蛋白非依赖的，内存囊泡随后与突触内体融合，从那里网格蛋白包被囊泡出芽以再生突触囊泡。与CM-SVE类似，EndoA1-2与突触蛋白一起参与这些新出芽突触囊泡的网格蛋白脱包被。与此一致，线虫EndoA突变体积累突触内体，反映分解为新突触囊泡的改变。

有趣的是，突触前神经元中的EndoA也在突触囊泡胞吐中操作：EndoA1二聚体在胞吐囊泡表面的 docking 刺激它们与质膜的融合，可能通过诱导膜重塑。相反，EndoA1与突触囊泡上的囊泡谷氨酸转运体1（VGLUT1）结合限制其胞吐，可能通过限制EndoA1用于其刺激 docking 的可用性。此外，EndoA1和VGLUT1与衔接蛋白 intersectin-1形成复合物，诱导突触囊泡 clustering 并减少无刺激时的自发胞吐。EndoA1和 intersectin-1也将囊泡聚集在神经递质释放位点附近，以实现快速活动诱导的、EndoA1依赖的这些位点补充，以维持神经传递。在神经分泌细胞中，EndoA1和EndoA2与 intersectin-1的相互作用进一步促进胞吐囊泡的 priming 和融合。最后，EndoA还通过刺激Cav1.3通道的突触前Ca²⁺内流和与Ca²⁺传感器 otoferlin 相互作用，支持听觉毛细胞中的胞吐-内存耦合。重要的是，EndoA在突触前胞吐中的功能有待进一步验证：在海马细胞中的矛盾发现表明，EndoA1/2/3:VGLUT1相互作用不影响突触囊泡胞吐，而是刺激活动驱动的内存，从而在突触刺激期间促进VGLUT1回收。

EndoA也在突触后神经元中功能，其中EndoA2和-A3通过与细胞骨架相关蛋白Arc相互作用介导AMPA受体（AMPAR）内存。EndoA3还通过结合和激活Arf6鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）BRAG2a刺激AMPAR内存。这些发现共同强调了EndoA在调节突触处突触囊泡和AMPA受体运输中的多功能性。

在细胞表面受体CME中的功能

非神经元EndoA也在CME中发挥作用，特别是在动力蛋白介导的膜裂解期间。在3T3成纤维细胞中，外源表达的EndoA2和动力蛋白被共招募到CCPs进行囊泡裂解。在同一细胞系中，过表达EndoA1 SH3结构域抑制转铁蛋白受体CME期间的膜裂解，可能通过破坏SH3介导的相互作用。类似地，在人黑色素瘤细胞中，EndoA1-3三耗竭或EndoA2过表达分别减少或增强动力蛋白向质膜的招募。在肾成纤维细胞中，过表达的EndoA3还通过与N-WASP相互作用和促进肌动蛋白聚合促进膜裂解。有趣的是，EndoA1-3也在裂解前在CCPs上积累，以支持 elongated tubular necks 的形成，表明在CCP成熟中的额外作用。EndoA在CME中被记录为协调细胞表面受体的内存。例如，EndoA1-3与衔接蛋白CIN85结合，形成被泛素连接酶Cbl招募到活化EGFR和c-MET受体酪氨酸激酶（RTKs）的复合物，启动它们的内存。在HEK293T细胞中，EndoA2过表达及其与BPGAP1 RhoGAP的结合也刺激EGF刺激的EGFR内存。三个EndoA还通过招募细胞骨架调节因子 lamellipodin 到CCPs以刺激肌动蛋白聚合，促进3T3成纤维细胞中配体刺激的EGFR内存。EndoA1和-A2类似地结合Arf6 GEF EFA6，促进Arf6激活，随后是转铁蛋白受体的CME。总之，尽管缺乏共识机制，EndoA似乎与各种蛋白形成内存复合物，以刺激多种细胞类型中多个受体的CME。然而，重要的是要注意，其中一些研究，尽管指的是CME，但没有明确证明其模式的网格蛋白依赖性。尽管如此，EndoA在CME中的功能在整个进化中似乎部分保守：拟南芥同源物SH3P1、-2和-3通过与 auxilin-like 囊泡脱包被因子和SAC9磷酸肌醇磷酸酶的相互作用促进网格蛋白脱包被，并进一步通过肌动蛋白相互作用调节网格蛋白包被囊泡的运输。

虽然研究报道了EndoA在CME各个阶段的功能（包括SVE），但其招募的动态和分子驱动因素仍有争议。EndoA1被提议通过直接与 intersectin-1相互作用招募到CCPs。此外，动力蛋白耗竭减少EndoA向质膜的招募，表明潜在的协同招募。增加争议的是，几项研究报道EndoA可能抑制CME。例如，在肾成纤维细胞中过表达EndoA3损害转铁蛋白和多巴胺D2受体的CME，而EndoA1和-A3通过招募 ataxin-2 到质膜减少EGFR CME。此外，高水平EndoA1，无论是在人工膜上还是在SK-MEL-2细胞中，通过插入动力蛋白螺旋抑制裂解。其他研究甚至表明EndoA在CME中的外围、可有可无的作用，因为它在NIH-3T3细胞中仅在一个CCPs子集中检测到，并且在人黑色素瘤细胞中EndoA1-3三敲低不影响转铁蛋白摄取。总的来说，这些观察表明EndoA在CME中的复杂、上下文依赖功能。重要的是，由于迄今为止大多数研究是用异位表达的、标记的EndoA或在体外系统中进行的，EndoA对CME的贡献值得在内源性背景下进一步研究。

EndoA2介导的配体刺激受体和病原体的CIE

除了CME，EndoA介导网格蛋白非依赖的内存模式，包括快速内吞蛋白介导的内存作用（FEME）。尽管最初广泛归因于所有EndoA，FEME主要依赖于EndoA2。FEME内存各种配体刺激的受体，包括G蛋白偶联受体（GPCRs）（β1-和α2A-肾上腺素能、多巴胺（D3/D4）、和毒蕈碱乙酰胆碱4受体）、RTKs（EGF、HGF、VEGF、PDGF、NGF、IGF-1受体）、细胞因子（ interleukin-2）受体、轴突导向受体（Plexin A1和ROBO1）、B细胞受体（BCRs）、和AMPARs。重要的是，FEME也被志贺毒素和霍乱毒素、寄生虫克氏锥虫和肠道病毒71 hijacked 用于宿主细胞进入。

机制上，FEME以 priming 步骤为特征，其中EndoA2不断预聚集在离散的质膜斑块中，可能促进货物检测后的快速内存。Priming 涉及GTP-Cdc42招募F-BAR蛋白FBP17和CIP4，然后招募SHIP1/2磷酸酶。SHIP1/2将PI(3,4,5)P₃转化为PI(3,4)P₂，触发 lamellipodin 招募，最终招募EndoA2。EndoA2 priming 斑块的形成可能还涉及液-液相分离。在没有附近货物的情况下，Cdc42被RICH1、SH3BP1和Oligophrenin GTPase激活蛋白（GAPs）失活，导致斑块 disassembly。相反， upon 货物识别，EndoA2斑块转变为管状FEME载体。活化的受体主要在 leading edge 被EndoA2识别，要么通过直接结合含PRD的胞质尾部，要么间接通过衔接蛋白。初始凹坑弯曲是由货物捕获后局部EndoA2浓度增加和/或配体诱导的受体聚集驱动。在病原体的情况下，结合和聚集其脂质或蛋白受体可能诱导局部膜曲率，进一步被胞质EndoA2识别。随后，N-BAR蛋白Bin1招募动力蛋白分子马达到 nascent 载体上，通过沿微管移动，促进 elongation 和裂解。这种 pulling forces 在管状膜上的应用，其中EndoA2支架产生对脂质扩散的摩擦阻力，有利于管颈挤压和裂解，这种机制称为摩擦驱动裂解（FDS）。在细胞中，最佳裂解还需要肌动蛋白聚合，由EndoA2与肌动蛋白调节因子VASP、Mena和NHSL1/2以及动力蛋白的相互作用支持。有趣的是，EndoA2焦点与支架蛋白Alix共定位，但也与其他BAR结构域蛋白（ASAP1、SNX9、Pacsin2和srGAP1）共定位，进一步表明有待研究的 cooperative actions。

EndoA3介导的免疫球蛋白样细胞粘附分子的CIE

最近，EndoA3被确定介导ALCAM（活化白细胞细胞粘附分子，也称为CD166）、L1CAM（L1细胞粘附分子，或CD171）和ICAM1（细胞间粘附分子1，或CD54）的内存。EndoA3与这些CAMs在质膜上共定位，并被ALCAM和L1CAM的胞质尾部下拉，支持其直接参与它们的 memory 摄取。迄今为止识别的所有货物都是具有高度糖基化胞外部分的免疫球蛋白样细胞粘附分子（Ig-like CAMs），表明有待阐明的常见EndoA3依赖识别模式。有趣的是，EndoA3介导的ALCAM CIE被细胞外 galectin-8刺激，它可能聚集糖基化货物和糖鞘脂以启动质膜内陷，与 glycolipid-lectin 假说一致。相反，尽管 galectin-1、-3和-8与L1CAM阳性内存结构共定位，细胞外 galectins 抑制L1CAM内存，可能由于 galectin 晶格的形成将其 trapped 在膜上。这表明 galectins 可能差异调节EndoA3介导的CIE，例如取决于影响 galectin 相互作用亲和力的货物糖基化模式，或局部细胞外 galectin 浓度。在细胞内，EndoA3-和ALCAM-positive 内存结构与肌动蛋白细胞骨架和微管动态关联。当前的机制模型表明（i）Rac1刺激的分子马达 myosin 2A（可能还有其他Rac1效应器） activity 促进肌动蛋白重塑并增加膜张力以 favor 膜变形，以及（ii）kinesin 马达沿微管拉动 nascent EndoA3-positive 载体以 favor 管 elongation 和FDS。L1CAM内存还需要F-BAR蛋白PSTPIP1，与其较大的固有曲率半径一致，它在EndoA3之前被招募，再次支持内存期间 cooperative、顺序的BAR结构域蛋白 actions。内存后，ALCAM和ICAM1都经历 retromer-dependent 逆行运输和随后的 polarized 重新分配到质膜，暗示EndoA3货物的共享内存后命运。

EndoA功能：超越内存作用？

最近的研究扩大了EndoA蛋白的功能范围 beyond 内存作用，包括在内存后运输中，如它们在内存体上的检测所支持。例如，EndoA2与微管相关蛋白CRMP2结合，促进AMPAR-positive 内存体沿细胞骨架移动以实现受体回收。此外，虽然EndoA1不是RTK TrkB内存所必需的，但它被内存体蛋白 retrolinkin 招募到TrkB-positive 早期内存体，并指导排序到晚期信号内存体，促进下游ERK信号。与此一致，并且如主要在癌细胞系中观察到的，EndoA介导的配体刺激受体运输影响细胞内信号，减少从质膜的信号转导或增加从内存体的信号传播。不幸的是，内存后不同信号结果（例如，从质膜或内存体减少或增强信号， selected 下游通路的激活）的分子决定因素仍然知之甚少。奇怪的是，EndoA可能还在信号中具有外围、内存作用非依赖的功能，如EndoA1被报道与 Germinal Center Kinase-like Kinase 相互作用，导致JNK激酶激活。

EndoA还参与蛋白周转和自噬。在果蝇神经元中，EndoA促进高度弯曲的胞质膜的形成，自噬因子Atg3可以 dock 以启动自噬体形成。在哺乳动物神经元中，所有三个EndoA还与E3泛素连接酶FBXO32相互作用，以协同促进自噬体生物发生和调节蛋白周转。类似地，在牛主动脉平滑肌细胞中，EndoA2刺激Ca²⁺激活的Cl通道TMEM16A的泛素化和自噬降解。更间接地，来自大鼠心肌细胞的EndoA2通过增强EndoB1与自噬调节因子Beclin-1的相互作用促进自噬。重要的是，并且如后面讨论的，EndoA在自噬中的功能受磷酸化和Ca²⁺信号调节。此外，三个EndoA通过结合Alix contribute to apoptosis，促进 cytoplasmic vacuolization。此外，EndoA定位到肌动蛋白丰富的突起，如树突棘和 podosomes，并可能促进它们的 morphogenesis。确实，EndoA1与树突棘中的衔接蛋白p140Cap相互作用，促进 spine 形成所必需的肌动蛋白重塑。有趣的是，EndoA2也在造血、成纤维和上皮细胞的细胞核中检测到，假设其在细胞周期中经历核质穿梭。在拟南芥中， during 胞质分裂，与动力蛋白相关蛋白1A复合的SH3P2诱导反式高尔基体衍生囊泡的管化以形成 planar 细胞板，进一步表明EndoA在细胞周期中的功能。总之，虽然EndoA功能 clearly 不限于内存作用，需要未来研究以进一步描绘它们在这种多样细胞过程中的作用机制。

EndoA蛋白的调节

由于涉及内存作用和其他关键细胞过程，EndoA必须被 tightly 调节以在给定信号后调节它们向质膜或其他细胞结构的动态招募。翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、乙酰化和泛素化，已在所有三个EndoA的高通量质谱筛选中鉴定。EndoA1被富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）在H1I两亲螺旋内的Thr73和Ser75磷酸化。这种磷酸化事件，可能通过减少膜 association 和插入， favor 囊泡化。相反，非磷酸化形式，通过 deeper 膜插入，支持管化。相应地，具有磷酸化Ser75的EndoA1通过促进高度弯曲膜的形成支持 synaptic macroautophagy，而不是参与内存作用。ROCKII Rho相关激酶对EndoA1-Thr14的磷酸化也抑制内存作用：它破坏EndoA1与衔接蛋白CIN85的结合，导致 reduced EGFR内存。位于H0螺旋内，Thr14磷酸化也可能减少 within 质膜的插入。Src激酶对EndoA2-Tyr315的磷酸化， within 其SH3结构域，改变动力蛋白结合并损害膜结合金属蛋白酶MT1-MMP的内存作用。EndoA磷酸化也发生在其他生物体中，例如在海鞘Ciona中，其中 dual specificity Tyr-phosphorylation-regulated 激酶1（DYRK1）对EndoA-Ser263的磷酸化是 optimal CME所必需的。最后，雌激素受体α（ERα）， upon 被17β-雌二醇激活，也可能磷酸化EndoA2， potentially 影响其内存功能。

EndoA还可以被结合伴侣的磷酸化状态调节。例如，Cdk5-和GSK3β介导的动力蛋白和CRMP4磷酸化减少它们与EndoA2的结合并抑制FEME。除了磷酸化，E3泛素连接酶Itch和Parkin结合并泛素化EndoA1的SH3结构域， potentially 调节其稳定性和周转。此外，EndoA2-Lys294， within 连接区，被发现与泛素样蛋白MNSFβ conjugated，它调节巨噬细胞中 lectin 受体 dectin-1诱导的吞噬作用。

除了PTMs，通过电压门控Ca²⁺通道的钙内流也调节EndoA在CM-SVE中的功能。这种调节似乎由Ca²⁺/calmodulin介导，它结合EndoA1和EndoA2。与Ca²⁺结合的Calmodulin增强EndoA1与质膜和细胞骨架调节因子p140Cap的 association，并促进EndoA2介导的膜管化。或者，EndoA可能作为直接Ca²⁺传感器，因为Ca²⁺ initiate 一个EndoA1构象转变，从刚性、膜相关形式到更灵活的胞质状态，有助于自噬体形成。Ca²⁺也被建议直接结合EndoA，并且其在EndoA2连接区内的结合诱导一个 auto-inhibited 构象，阻断与内存伴侣的相互作用。EndoA1的晶体结构还表明其N-BAR结构域处潜在的Ca²⁺ coordination。然而，直接Ca²⁺结合EndoA仍有争议，因为微量热法未能确认 such 相互作用。通过H0螺旋和SH3结构域之间的分子内相互作用的自动抑制也被提出： such interaction 将稳定胞质中H0螺旋折叠，并将在膜 association 后释放。替代机制 rather 表明 intradimer、 intermonomer EndoA1自动抑制性H0:SH3相互作用，被SH3配体结合 relieved。最后，EndoA也可能被转录调节，通过 mostly 未探索的机制，但基于在各种癌症类型和其他疾病中的表达失调，可能涉及发病机制。

EndoA蛋白在生理学和病理学中

神经退行性变

由于在神经元突触囊泡回收、AMPAR运输和自噬中的核心作用，EndoA似乎对突触稳态至关重要，并且失调的EndoA contribute to 神经退行性变。EndoA1在阿尔茨海默病（AD）患者和 mouse 模型、帕金森病（PD）和癫痫中过表达。 Elevated EndoA1通过增加 Germinal Center Kinase介导的Jun N-terminal 激活促进AD，导致神经元凋亡，但也通过增加 amyloid-β 积累，触发 synaptic 功能障碍和认知衰退。在PD中，EndoA1在遗传和功能上与帕金森相关蛋白Parkin泛素连接酶和LRRK2激酶相互作用。突变的、 hyperactive LRRK2常见于PD患者，导致EndoA1 hyper-phosphorylation， consequently 加剧其在 synaptic 自噬中的功能，并 contribute to 多巴胺能神经元变性。相反，通过全基因组关联研究鉴定的SH3GL2突变体通过损害EndoA1在 synaptic 自噬中的功能增加PD风险。在癫痫中，EndoA1过表达影响AMPARs的细胞表面丰度， consequently favor seizure 易感性和活动。遗传研究还将SH3GL2多态性和改变的表达与精神分裂症联系起来，表明更广泛的神经学相关性。虽然EndoA3研究较少，它已涉及神经胶质瘤细胞中 amyloid-β 清除和亨廷顿病 exon 1蛋白HDe1p的病理聚集。这些研究表明， among 其他机制，EndoA在自噬中的功能对于避免神经元中病理蛋白聚集至关重要。

心血管功能

作为 ubiquitously 表达，EndoA2在生理学和病理学中有多样功能，包括在心血管系统中。在血管内皮细胞中，EndoA2促进VEGF诱导的、FEME介导的VEGFR2内存，并刺激VEGFR2在Tyr1214的自磷酸化。这激活来自内存体的下游PAK和p38激酶信号，促进 sprouting 血管生成。重要的是，EndoA2不影响VEGFR2-Tyr1175自磷酸化，也不影响下游ERK驱动的增殖，突出表明 distinct 内存途径塑造特定信号和细胞结果。在血管平滑肌细胞中，EndoA2还通过协调 chloride 通道ClC-3向质膜的运输调节细胞体积，该通道在细胞肿胀时促进Cl^- efflux。有趣的是，