阿来替尼PEG化脂质体肺部递送系统的构建及其在非小细胞肺癌治疗中的增效减毒研究

　　为解决阿来替尼(ALB)作为BCS IV类药物存在的低溶解性、低渗透性及高剂量(600 mg)引发的毒副作用问题，研究人员开发了PEG化ALB脂质体肺部递送系统。研究通过Box-Behnken设计优化配方，获得粒径212.8 nm、PDI 0.203、包封率85%的稳定制剂。体外释放提升2.5-2.8倍，IC50降至1.029 μM，体内T1/2和AUC0-t分别提高1.77倍和1.52倍，为NSCLC吸入治疗提供新策略。

　　

阿来替尼(Alectinib, ALB)是一种属于生物药剂学分类系统(BCS) IV类的药物，存在溶解度和渗透性双重难题。临床常用600 mg高剂量方案易引发不良反应。为突破此局限，研究团队成功研制了聚乙二醇化(PEGylated)阿来替尼脂质体，通过肺部递送途径靶向治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。

采用溶剂蒸发法与Box-Behnken设计(BBD)优化制备工艺，核心配方包含0.3%(w/w)磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、0.175%(w/w)胆固醇(cholesterol)和1.25%(w/w)PEG 4000的乙醇溶液。建立反相高效液相色谱(RP-HPLC)方法用于药物定量分析，并通过zeta电位、纳米粒径、透射电镜(TEM)、扫描电镜(SEM)、包封率(%EE)、累积释放率(%CDR)、MTT法细胞毒性试验、药代动力学及毒性研究等多维度表征制剂性能。

结果表明：PEG化脂质体粒径为212.8±1.751 nm，多分散指数(PDI)为0.203±0.034，包封率达85%。电镜图像清晰呈现规整球形结构，差示扫描量热法(DSC)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实药物与辅料相容性良好。与普通混悬液相比，脂质体在72小时内的药物释放量在pH 5.5和pH 7.4条件下分别提高2.5倍和2.8倍。基于A549人肺癌细胞的实验显示，ALB混悬液与PEG化脂质体的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为2.55±0.045 μM和1.029±0.0251 μM。离体共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察证实脂质体显著增强药物在肺组织深部的渗透能力。

药代动力学研究显示：C57BL/6小鼠吸入脂质体后，ALB的半衰期(T_1/2)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)较混悬剂分别提升1.77倍和1.52倍。生化指标检测与急性毒性试验未发现显著异常，6个月稳定性考察也未见明显变化。

该研究证实PEG化阿来替尼脂质体具有缓释特性、增强的细胞摄取能力、优越的药代动力学行为、良好生物相容性与稳定性，为NSCLC的吸入式治疗提供了创新性递送平台。