甘油三酯葡萄糖-体重指数与早发冠状动脉疾病存在及严重程度的正相关性研究

　　本研究首次揭示甘油三酯葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）与早发性冠状动脉疾病（CAD）的存在及严重程度呈独立正相关。通过大样本病例对照分析，发现TyG-BMI较单一TyG指数或体重指数（BMI）能更有效预测早发CAD风险（AUC=0.673），且与病变血管数目和Gensini评分显著相关。该指标成本低、易获取，为早期识别高风险人群提供了新策略。

　　

Abstract

本研究旨在探讨甘油三酯葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）与早发性冠状动脉疾病（CAD）的存在及严重程度之间的关系。TyG-BMI作为一种新型综合指标，用于评估胰岛素抵抗和代谢风险。通过回顾性病例对照研究，纳入2356名参与者，采用二元逻辑回归估计比值比（OR）和95%置信区间（CI），并使用限制性立方样条（RCS）评估非线性关联。结果显示，TyG-BMI显著升高且与早发CAD独立相关（OR=1.004, 95% CI: 1.002–1.007, p=0.002）。与第一四分位相比，第四四分位的TyG-BMI指数显示早发CAD风险增加（OR=1.84, 95% CI: 1.32–2.56, p<0.001）。RCS曲线显示TyG-BMI与早发CAD之间存在倒L型非线性关系。此外，TyG-BMI指数与病变血管数量和Gensini评分呈正相关。ROC分析表明，TyG-BMI（AUC=0.673）在预测早发CAD方面优于TyG指数（AUC=0.625）或单独BMI（AUC=0.656）。结论认为，TyG-BMI指数与早发CAD独立相关，并与冠状动脉病变程度显著相关，可作为识别高风险个体的经济有效工具。

Introduction

胰岛素抵抗（IR）是一种基本的代谢紊乱，对动脉粥样硬化的发病机制至关重要。动脉粥样硬化是一种慢性动脉疾病，以斑块积聚为特征，是冠状动脉疾病（CAD）的主要原因。CAD的进展还受到慢性低度炎症和氧化应激的驱动，促进内皮功能障碍、巨噬细胞活化和斑块稳定性降低，最终加速动脉粥样硬化斑块的形成和进展。鉴于IR的临床意义，已开发多种替代标记物来评估它。稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）广泛使用，但需要测量空腹胰岛素，限制了其常规临床应用。 alternatively，甘油三酯葡萄糖（TyG）指数源自空腹甘油三酯和葡萄糖水平，已成为评估IR的简单且经济有效的工具。除了反映胰岛素敏感性外，TyG指数还与促炎和促氧化状态相关，进一步强调其与代谢综合征（MetS）和心血管疾病（CVD）风险评估的相关性。

体重指数（BMI）是一种广泛使用的指标，根据体重与身高的关系对个体进行分类。BMI与CVD之间的关系已明确，体重过低或超重/肥胖均与心血管问题风险增加相关。然而，“代谢健康肥胖（MHO）”概念受到关注，指的是BMI高（≥30 kg/m²）但没有通常代谢紊乱的个体。尽管这种表型表明BMI alone可能无法完全捕捉心脏代谢风险，但纵向研究表明，即使MHO也经常随时间进展为不利代谢状态。BMI和TyG指数均用作代谢健康标记物，并且它们之间存在明确的关系，特别是肥胖与IR的关联。新兴证据提出，由BMI和TyG指数相乘确定的TyG-BMI复合物显著增强了识别IR的预测准确性。

早发CAD与晚发CAD相比具有 distinct 特征。早发CAD中观察到的血脂异常通常具有更高程度的严重性和 prevalence，受影响个体在儿童和青春期经常显示更不利的脂质谱。早发CAD中的动脉粥样硬化斑块通常更容易破裂， due to 特征如增加脂质沉积、较薄纤维帽和斑块内 intensified 炎症过程。此外，早发CAD中常观察到高度氧化应激，促进动脉粥样硬化疾病的进展并加剧斑块 vulnerability。临床上，早发CAD进展更快，导致更严重的心血管事件，包括急性冠状动脉综合征（ACS）甚至心源性猝死。早发CAD对受影响个体、家庭、社会结构和医疗系统有重大不利影响。因此，有效的预防策略、早期干预和适当管理对于改善结果和减少这种疾病的长期后果至关重要。鉴于TyG-BMI指数作为代谢风险评估的综合指标的 pioneering 潜力，本研究首次调查TyG-BMI指数与早发CAD的存在和严重程度之间的相关性。

Methods

Study population

本研究采用回顾性病例对照设计，涉及选择2013年8月至2024年10月在青岛大学附属医院心脏科诊所寻求治疗的患者。共纳入1221名诊断为CAD的患者，符合以下资格标准：1）年龄 under 50岁；2）通过冠状动脉造影确认CAD诊断；3）临床CAD诊断 supported by 心绞痛症状、心脏肌钙蛋白测量波动和/或心电图偏差观察。排除标准适用于有肝或肾 disorders、恶性肿瘤或其他可能扭曲研究结果的严重健康状况的个体。对照组由1135名年龄和性别匹配的个体组成，从医院健康管理中心招募。所有参与者接受静息和运动心电图检查以排除临床明显疾病。没有人有CVD既往史或报告胸痛或其他指示CAD的症状，如胸部不适或疼痛放射到颈部、颌或手臂。处方记录进一步确认没有参与者接受硝酸甘油或其他硝酸盐类治疗。研究经青岛大学附属医院研究伦理委员会批准（QYFY-WZLL-29639），并遵循1975年赫尔辛基宣言建立的伦理指南。回顾性设计和匿名参与者数据，旨在保护权利和隐私，允许伦理委员会授予知情同意的豁免。

Coronary angiography

血管造影评估涵盖左主冠状动脉、右冠状动脉、左前降支动脉和左 circumflex 动脉。 significant 狭窄定义为管腔狭窄≥70%用于非左主疾病和≥50%用于左主疾病。冠状动脉造影由两位资深心脏科医生独立审查，他们 blinded to 临床数据。审查员之间的分歧由第三位心脏科医生解决。血管造影数据 analyzed for CAD的存在、范围和严重程度， following 评估尽可能高效进行以最小化观察者内变异性。

根据具有 significant 狭窄的血管数量，患者分为单支、双支或三支血管疾病亚组。Gensini评分（GS）是评估血管病变严重程度的常见指标，考虑动脉狭窄的范围和解剖部位。计算分数的精确程序已在我们 prior 出版物中详细说明。

Clinical parameters

研究中记录的基线特征包括性别、年龄、BMI、吸烟和饮酒习惯，以及 documented 高血压和糖尿病（DM）史。使用自动 oscillometric 设备测量血压，两次读数间隔30分钟。这两次测量的平均值用于分析。高血压 established as 血压测量等于或超过140/90 mmHg，或 documented 使用抗高血压药物治疗。美国糖尿病协会的指南作为诊断DM的基础。75克口服葡萄糖耐量挑战，2小时血浆葡萄糖11.1 mmol/L或更多，以及空腹血糖（FBG）7.0 mmol/L或更高，或糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%或更高，都是诊断标准。

Laboratory measurements

早晨获取血液样本， subsequent to 患者入院并空腹8至10小时后。样本离心提取血清，使用Hitachi-7600自动生化分析仪（Hitachi Co., Japan）分析。己糖激酶法用于测量FBG，而甘油三酯（TG）通过氧化酶法量化。总胆固醇（TCHO）通过胆固醇氧化酶-过氧化物酶法测定。直接方法用于评估高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。TyG指数源自TG和FBG乘积的对数变换，两者以mg/dL为单位，除以2（TyG指数 = Ln [TG (mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]）。随后，TyG-BMI复合指数通过将此计算的TyG指数值乘以个体的BMI来确定。

Statistical analysis

连续变量表示为中位数与四分位距（IQR），因为它们不遵循正态分布，如Kolmogorov–Smirnov测试所示。分类变量表示为百分比，卡方检验应用于分析这些变量。为了比较两个独立样本，应用Mann–Whitney U测试，Kruskal–Wallis H测试用于比较三个或更多独立组以识别其分布的 significant 差异。Spearman相关分析 performed to 检查两个变量之间的关系，结果显示在热图或散点图中。TyG-BMI水平分为四个四分位数（Q1-Q4）。二元逻辑回归分析用于调查TyG-BMI与早发CAD之间的相关性，结果表示为比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。采用三个统计模型：模型1调整性别和年龄；模型2进一步调整吸烟状况、饮酒以及高血压和DM的存在；模型3额外调整药物使用和临床实验室参数。使用具有三个节点的限制性立方样条（RCS）评估剂量-反应关系，非线性通过似然比测试评估。计算接收者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）以比较TyG、BMI和TyG-BMI的预测能力。统计显著性设定为双尾P值<0.05。R软件（版本4.4.0, The R Foundation for Statistical Computing, Austria）和GraphPad Prism（版本9.5.0, GraphPad Software, USA）用于数据分析。

Results

本研究共包括2356名参与者：1221名早发CAD患者和1135名无CAD的健康对照。两组参与者的中位年龄均为45岁，男性占总队列人口的91.89%。在CAD患者中，1133名（92.79%）有ACS，包括563名（46.11%）不稳定型心绞痛（UAP）和570名（46.68%）心肌梗死（MI）。在早发CAD队列和对照队列之间，关于BMI、TyG、TyG-BMI和临床实验室参数， identified statistically significant 差异。此外，这两组还在DM、高血压和吸烟习惯的发生率上不同。在性别、年龄分布或饮酒消费方面，组间没有 statistically significant 变化。详细基线特征 presented in Table 1。此外，TyG-BMI与其他测量变量之间Spearman相关系数的视觉表示显示在 Figure 1。

早发CAD组的TyG-BMI指数中位数为250.63（IQR: 225.34–281.51），显著高于对照组（225.30, IQR: 198.37–254.39, p<0.001）。二元逻辑回归，在 accounting for 混杂因素后，证明 elevated TyG-BMI是早发CAD的独立风险因素，OR为1.004（95% CI: 1.002–1.007, p=0.002）。包括各种传统风险因素的调整模型OR yielded similar results，如 Table 2所示。

根据TyG-BMI值的分布，队列分为四组，每组构成一个单独的四分位数。这些四分位数的定义限值为：第一四分位数≤221.22，第二四分位数 spanning 211.22–239.71，第三四分位数 encompassing 239.71–269.70，第四四分位数>269.70。每个TyG-BMI四分位数的基线临床特征显示在 Table 3。随着TyG-BMI每个四分位数的增加，早发CAD风险增加1.10倍（OR=1.10, 95% CI: 0.84–1.45, p=0.371）、1.31倍（OR=1.31, 95% CI: 0.98–1.74, p=0.070）和1.84倍（OR=1.84, 95% CI: 1.32–2.56, p<0.001），如 Table 4详细说明。此外，剂量反应评估证明TyG-BMI与早发CAD之间存在非线性相关性（P_nonlinearity <0.05），如 Figure 2中的限制性立方样条曲线所示。TyG-BMI的拐点值为240.28。

TyG-BMI指数在对照组（225.30, IQR: 198.37–254.39）中观察到 considerably lower than 慢性CAD（246.92, IQR: 223.50–274.55）、UAP（249.20, IQR: 224.28–279.67）和MI（253.59, IQR: 226.89–283.86）组（Figure 3(a)）。在早发CAD患者中， those with 双支血管（256.93, IQR: 231.81–290.62）或三支血管（264.02, IQR: 232.12–286.90）病变 exhibited significantly higher TyG-BMI水平 than those without substantial stenosis（246.11, IQR: 217.14–277.65）。此外，单支血管病变组（247.12, IQR: 220.11–277.97） had significantly lower TyG-BMI水平 compared to 三支血管病变组（Figure 3(b)）。在早发CAD个体中， found a statistically significant positive correlation between TyG-BMI指数和GS（R=0.13, p<0.001），如 Figure 3(c)所示。

ROC分析还 revealed that，对于早发CAD的预测，TyG-BMI指数比TyG指数或BMI更有效。如 Figure 4所示，AUC，一种诊断精度的测量，对于TyG（AUC=0.625）和BMI（AUC=0.656） substantially lower when contrasted with TyG-BMI获得的 elevated value（AUC=0.673）。

Discussions

本研究首次全面检查TyG-BMI与早发CAD的存在和严重程度之间的相关性，发现：1）TyG-BMI指数在早发CAD组中显著高于对照组，并与该病症的存在独立相关。2）RCS显示倒L型关系，风险随着TyG-BMI指数上升而迅速增加，然后趋于平稳。3）TyG-BMI指数与冠状动脉病变范围显著相关。4）对于早发CAD的预测，TyG-BMI指数在预测价值方面优于个体TyG指数和BMI。

尽管在预防和治疗CVD方面取得了重大进展，但它仍然是世界 foremost 死亡原因，每年 accounting for 约1800万死亡。随着社会经济景观的发展，CVD，特别是CAD的发病率在其发病率和发病年龄下降方面显示出上升趋势。早发CAD指的是在比疾病典型年龄范围年轻的个体中发展CAD，各种研究考虑早发CAD的年龄阈值从35到55岁。早发CAD比晚发CAD更 strongly 受遗传和环境因素影响，并以更 prominent 家族史和脂质代谢异常为特征。临床上，早发CAD通常急性呈现且严重程度更大。在本研究中，1221名患者中，92.79%被诊断为ACS，近一半经历MI。

IR当细胞对胰岛素表现出 diminished responsiveness 时出现，胰岛素是一种对控制血糖浓度至关重要的激素。这种情况可能 disrupt 葡萄糖代谢，导致持续高血糖，随后促进氧化应激 triggers 炎症反应，并导致内皮功能障碍。此外，IR可能干扰全身脂质代谢， contributing to 血脂异常的发生。值得注意的是， prior 调查表明氧化应激和炎症反应是早期动脉粥样硬化的 probable instigators，脂质代谢失调代表早发CAD中最 consequential 代谢 aberration。因此，IR与早发CAD之间的关系值得关注。TyG指数已被提出作为评估IR的简单、易获取且经济有效的方法。TyG指数与CVD之间的关系也已广泛研究。Wu及其同事 identified TyG指数作为预测早发CAD个体中严重不良心血管事件的 distinctive 标记。一项横断面研究 suggests TyG指数可以作为基于人群的CVD筛查的简单辅助指标， enabling 血管疾病严重程度的早期识别。

脂质代谢失调经常与肥胖相关。 recent 调查表明体重过低和肥胖状态均与心血管事件风险升高相关。TyG-BMI指数，源自TyG指数和BMI的乘法，作为IR和肥胖相关代谢紊乱的代理。 prior 探索TyG-BMI与几种健康状况之间复杂相关性的调查出现了有希望的发现。Xiao等人利用NHANES数据检查TyG-BMI指数与糖尿病患者全因和心血管死亡率之间的关联。 following 平均7.5年随访，他们观察到基线TyG-BMI与这些死亡率之间的U型关系。相反，另一项调查TyG-BMI与心力衰竭患者5年死亡率的研究报告了非线性相关性，不是U型。Pu等人评估了TyG-BMI对危重缺血性卒中患者短期和长期死亡率的影响， identifying 没有非线性模式的相关性。类似地，Huang等人在日本人群中的横断面分析 revealed TyG-BMI与高血压之间的强正相关性，缺乏非线性。此外，Miao等人评估了各种TyG指数 combined with 肥胖指标用于预测老年人冠心病风险， demonstrating 不同程度的正相关性但通常通过ROC曲线评估具有中等预测价值。这些结果 highlight TyG-BMI在心血管风险评估中的潜在效用，但其关联模式和预测能力因人群、疾病类型和研究设计而异，需要进一步研究以澄清其临床适用性。

TyG-BMI的临床意义 beyond 其捕捉胰岛素抵抗和肥胖双重负担的能力。它还反映了以氧化应激和慢性炎症为标志的潜在病理生理环境。 elevated 甘油三酯和葡萄糖 contribute to excessive 线粒体ROS生成，而脂肪组织扩张通过增加游离脂肪酸通量和减少抗氧化防御加剧氧化失衡。同时，肥大脂肪细胞分泌促炎细胞因子，这些细胞因子与巨噬细胞浸润到脂肪组织一起，维持持续低度炎症状态。氧化应激和炎症 act synergistically，创建一个自我延续循环，其中ROS激活炎症通路，这些通路又进一步放大ROS生产。这个循环损害胰岛素信号并 disrupt 代谢稳态， thereby reinforcing TyG-BMI寻求索引的病理生理过程。 beyond 作为复合指标，TyG-BMI可能作为氧化-炎症相互作用的可获取替代物，这些相互作用连接肥胖、血脂异常和葡萄糖失调在心脏代谢疾病的发展中。因此，我们进行了回顾性病例对照研究以探索这种新型指标与早发CAD的存在和严重程度之间的相关性。

这项调查提供了 novel 证据，TyG-BMI指数作为早发CAD发展的独立风险因素。具体地，随着TyG-BMI指数每个 subsequent 四分位数增量，早发CAD的概率 found to increase 1.10至1.84倍。此外，RCS revealed TyG-BMI与早发CAD风险之间的非线性关系；风险最初急剧上升，随后当TyG-BMI超过约240.28水平时趋于平稳。尽管这个拐点标志着 significant 阈值 beyond which CAD风险迅速增加，但这个阈值的临床适用性需要进一步探索。阈值可能代表代谢紊乱如胰岛素抵抗和血脂异常加剧CAD进展的点。未来研究应调查这个值是否可以用作临床标记以识别早发CAD高风险个体，特别是那些可能受益于早期干预策略的人。我们还注意到TyG-BMI指数与患病冠状动脉血管数量和反映冠状动脉病变负担程度的Gensini评分之间的直接相关性。然而，在慢性CAD、不稳定型心绞痛或心肌梗死个体中，没有观察到TyG-BMI值的 notable 差异，也没有在双支血管与三支血管疾病患者中发现任何差异。因此，更准确地说TyG-BMI与冠状动脉病变范围相关而不是急性冠状动脉事件分类。虽然TyG-BMI对于评估早发CAD的存在可能有价值，但它在评估疾病严重程度方面似乎效果较差。此外，当与单独使用的TyG或BMI相比时，我们的 novel 发现是TyG-BMI表现出改进的早发CAD预测能力。TyG-BMI是一种有前途的、经济有效的标记物，用于评估早发CAD风险个体的代谢风险。纳入临床工作流程可以改善早期检测， refine 风险分层，并为个体化预防和治疗决策提供信息，具有增强患者结果的潜力。鉴于支持其预测价值的 growing 证据，需要进行前瞻性研究以标准化截断值，评估 beyond 已建立风险模型的增量判别和校准，并确认其用于指导不同人群预防策略的效用。

我们的研究拥有几个 noteworthy 约束。首先，虽然当前回顾性病例对照研究提供了有价值的见解，但它无法确认TyG-BMI与疾病动态进展之间的因果关系，因此需要前瞻性研究来解决这个问题。其次，雌激素的已知心脏保护作用导致女性早发CAD的发生减少，导致当前队列中女性参与者 underrepresentation。因此，我们研究中的性别分布严重 skewed，男性占总样本的91.89%。这种不平衡限制了我们发现对女性的普遍性，并且在将结果 extrapolating 到女性时应谨慎。具有平衡性别表示的进一步研究对于验证TyG-BMI指数在两种性别中的适用性至关重要。第三，而冠状动脉造影是排除对照组CAD的基础，对于年轻、无症状个体进行此 procedure 并不常见。因此，报告的症状和心电图是选择对照的基础。然而，这种方法有其弱点，因为冠状动脉狭窄可能表现，尽管 infrequently，在无症状、年轻、身体活跃且心电图结果正常的个体中。第四，TyG-BMI在预测早发CAD方面的判别能力 modest（AUC=0.673），尽管优于TyG或BMI alone。因此，TyG-BMI应被视为补充性、易获取且低成本的 risk stratification 标记而不是 definitive 诊断工具。其预测效用必须在更大、前瞻性队列中验证，并理想地与已建立的风险评分结合，然后才能推荐临床应用。第四，我们的研究是 uncertainty regarding TyG-BMI指数测量的胰岛素抵抗与CAD中易损斑块的存在或特征之间的直接关系。虽然TyG-BMI指数与早发CAD的存在和严重程度相关，但连接TyG-BMI与斑块 vulnerability 的潜在机制仍不清楚。连接胰岛素抵抗与易损斑块形成的病理生理通路，如炎症、氧化应激和内皮功能障碍，需要进一步调查。

Conclusions

总之，TyG-BMI指数，一种评估代谢风险的新型标记物，已被 identified as 早发CAD的独立风险因素。本研究证明其与冠状动脉病变的存在和范围显著相关，强调其识别高风险个体和 facilitating 风险分层的潜力。鉴于其可获取性和成本效益，TyG-BMI指数可能证明是临床医生在早发CAD的早期检测和管理中的宝贵工具。未来前瞻性研究对于建立标准化截断值和评估其在指导治疗决策、改善患者结果和 alleviating CAD负担中的增量价值至关重要。

Statement of ethics

研究经青岛大学附属医院研究伦理委员会批准（QYFY-WZLL-29639），并遵循1975年赫尔辛基宣言建立的伦理指南。回顾性设计和匿名参与者数据，旨在保护权利和隐私，允许伦理委员会授予知情同意的豁免。

Disclosure statement

作者声明研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

Data availability statement

从数据衍生的信息和/或数据本身，我们在这项研究期间研究，可通过主要作者访问， following 合理查询。