烟曲霉胞外多糖经TNF-α介导RIP1-RIP3-MLKL轴调控人巨噬细胞程序性坏死的机制研究

　　烟曲霉胞外多糖(GAG)是否直接杀伤宿主细胞尚不明确。来自[机构未注明]的研究人员通过THP-1巨噬细胞与GAG共培养体系，发现GAG通过激活TNF-α介导的RIP1-RIP3-MLKL信号轴诱导细胞程序性坏死，为侵袭性曲霉病的治疗提供了新靶点。

　　

烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的胞外多糖半乳糖胺半乳聚糖(GAG)在实验性侵袭性曲霉病中通过增强毒力发挥关键作用。本研究利用人THP-1来源的巨噬细胞与烟曲霉ATCC 1022菌株提取的GAG建立共培养体系，发现该GAG组分中N-乙酰半乳糖胺比例较低，但显著诱导促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的产生，并伴随程序性坏死（necroptosis）的激活。Western blot分析显示GAG处理后的细胞中RIP1、RIP3和MLKL蛋白磷酸化水平显著升高，且TNF-α受体1（TNFR1）抑制剂R-7050、TNF-α中和抗体或程序性坏死抑制剂Necrostatin-1均可有效抑制RIP1-RIP3-MLKL信号通路的激活及GAG诱导的半胱天冬酶（caspase）非依赖性细胞死亡。巨噬细胞中编码Mincle受体的基因CLEC4E表达上调，可能增强TNF-α介导的程序性坏死过程。此外，GAG处理还激活了BAX、裂解的PARP（cleaved PARP）和JNK等分子，提示其在程序性坏死调控中可能存在潜在作用。本研究证实烟曲霉分生孢子萌发过程中产生的GAG通过TNF-α介导的RIP1-RIP3-MLKL信号通路触发人THP-1细胞的程序性坏死。