芹菜素衍生物作为诺如病毒RdRp抑制剂的计算机辅助发现与分子动力学机制研究

　　本研究针对诺如病毒缺乏特效抗病毒药物的临床困境，通过计算机辅助药物筛选发现芹菜素衍生物ZINC14636470（A1）能高效结合病毒RdRp活性位点（-9.9?kcal/mol），分子动力学模拟证实复合物稳定性（RMSD=0.20±0.03?nm），为开发靶向胃肠道感染的天然黄酮类抗病毒先导化合物提供理论依据。

　　

诺如病毒作为全球急性胃肠炎的主要病原体，目前尚无获批的抗病毒药物。本研究采用计算机模拟方法评估芹菜素衍生物作为诺如病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂的潜力。从ZINC数据库中初步筛选73种化合物，其中36种符合利宾斯基五规则（Lipinski’s Rule of Five）并进入深入分析。药代动力学预测显示多数衍生物具有高肠道吸收率和良好的类药性，且中枢神经系统渗透性有限——这一特性特别有利于靶向胃肠道感染。

分子对接研究将ZINC14636470（代号A1）鉴定为最优候选化合物，其与RdRp活性位点表现出强结合亲和力（-9.9?kcal/mol）并形成关键氢键相互作用。分子动力学模拟进一步证实A1-RdRp复合物的稳定性（均方根偏差RMSD=0.20±0.03?nm；回旋半径Rg=2.39±0.02?nm）。虽然AMES毒性预测提示部分衍生物存在致突变风险，但通过骨架优化可规避该问题。研究结果表明芹菜素衍生物（特别是A1）兼具优良药代动力学特性和稳定的酶结合能力，展现出抑制诺如病毒RdRp的显著潜力。这些计算研究结果为后续开展体外（in vitro）和体内（in vivo）实验验证奠定了理论基础，支持将天然黄酮类骨架发展为抗诺如病毒的先导化合物。