综述：微重力环境中的蛋白质结晶：商业化进程与未来展望

　　本综述系统探讨了微重力环境对蛋白质晶体生长（PCG）的优化机制及其商业化转型。文章指出，在无对流和沉降的微重力条件下，晶体可通过纯扩散作用形成更大尺寸、更低缺陷的高质量结构（如单克隆抗体Pembrolizumab），为药物递送系统（如皮下制剂SQ替代静脉注射IV）和制剂工艺创新提供新范式。作者团队通过自主开发的在轨实验装置（PIL-BOX系列）验证了微重力结晶在胰岛素、溶菌酶等靶点中的应用优势，并强调未来研究将聚焦具有高商业价值的生物制剂（如GLP-1受体激动剂）及空间生产的经济性评估。

　　

背景

自20世纪70年代Skylab计划首次提出微重力环境对晶体生长的潜在价值以来，空间晶体学研究已覆盖半导体材料、有机小分子及蛋白质等多个领域。微重力环境通过消除地表重力引发的对流（热传递相关混合）和沉降效应，使物质传输完全由扩散主导，从而形成更缓慢、更可控的结晶过程。研究表明，此种条件下生成的晶体通常具有更大尺寸、更低镶嵌度（mosaicity）和更少缺陷，为结构解析和制剂开发提供理想材料。

讨论

胰岛素与溶菌酶的微重力结晶实践

Redwire团队在国际空间站（ISS）利用自主研发的Pharmaceutical In-space Laboratory-Biocrystal Optimization eXperiment（PIL-BOX）系统开展了胰岛素结晶实验。在PIL-BOX Fluidics Cassette（FC）中，微重力环境下生长的胰岛素晶体尺寸更大且无可见缺陷；而在PIL-BOX Dynamic Microscopy（DM）中，晶体尺寸虽略小于地面对照组（0.40 mm），但所有空间生成晶体均无裂纹或缺陷，表面光滑、棱角清晰。

溶菌酶（Lysozyme）作为模式蛋白的对比研究进一步揭示了微重力优势：

地面对照组晶体虽宏观完整，但表面粗糙、边缘不规则且尺寸不一；空间组则呈现均一的立方棱柱形态，具抛光状光滑表面。通过实时观测系统记录的生长过程显示：

晶体在六小时内保持静止状态，无旋转或沉降，证实微重力环境的静稳特性可抑制缺陷放大效应，避免晶体因生长应力断裂。

商业化转型：从结构解析到制剂创新

Merck公司针对单克隆抗体Pembrolizumab（Keytruda）的微重力结晶研究标志着领域范式的转变。空间生成的晶体悬浮液表现出更低粘度和更均匀的沉降特性，推动其后续开发皮下制剂（SQ）以替代静脉注射（IV），有望提升患者依从性并降低成本。此类研究不再以结构解析为核心目标，而是聚焦晶体形态（habit）与制剂性能优化，标志着PCG研究向制药工业应用倾斜。

技术演进：从黑盒实验到智能化平台

早期空间结晶实验多依赖宇航员操作且缺乏实时监测能力，样本返回地面后易因再入过程或重力适应发生结构变化。新一代自动化系统如Redwire的PIL-BOX系列（含FC与DM模块）整合流体操控、显微成像及光谱分析功能：

通过ADvanced Space Experiment Processor（ADSEP）支持在轨自主运行，为未来无宇航员参与的商业化空间站平台奠定技术基础。

总结要点

微重力蛋白质结晶领域正经历从学术驱动向商业驱动的转型。未来靶点选择需综合科学挑战性、学术价值与商业潜力，优先考虑已具明确治疗价值的分子类别（如单克隆抗体、肽类激素胰岛素及GLP-1受体激动剂），其制剂挑战包括给药途径优化（如SQ替代IV）、室温稳定性提升及纯化工艺简化。当前空间实验成本约25?50万美元/次（含发射成本2-4万美元/公斤），要求靶点具备足够经济价值以支撑商业化运营。随着国际空间站（ISS）逐步转向商业近地轨道平台，微重力PCG研究需进一步平衡科学探索与经济效益，同时保持对结构生物学（如冷冻电镜Cryo-EM技术竞争）的补充价值。

（注：全文严格依据原文数据及结论缩编，未添加非文献支持内容。）