广谱保护性沙贝病毒疫苗在未来SARS-X大流行中的影响量化研究

　　本研究针对未来可能出现的SARS-X大流行，探讨了广谱保护性沙贝病毒疫苗(BPSV)在不同实施策略下的防控效果。通过数学建模方法，研究人员评估了环状接种、空间靶向和高风险人群大规模接种等策略对疫情控制的作用。结果表明，BPSV虽不能单独遏制SARS-CoV-2类病毒传播，但结合快速隔离措施可有效控制SARS-CoV-1类病毒疫情，并为病毒特异性疫苗(VSV)研发争取时间。研究强调了对制造能力、配送体系和公平获取机制进行前瞻性投资的重要性，为未来大流行应对提供了重要策略依据。

　　

随着COVID-19大流行在全球范围内造成深远影响，科学界开始深刻反思疫苗研发和部署策略的局限性。尽管针对特定病原体的疫苗开发取得了显著成就，但传统的反应式疫苗开发模式存在明显的时间滞后性——从病原体识别到疫苗上市通常需要数月甚至数年时间。这种延迟在大流行初期往往导致大量感染和死亡，并迫使各国实施严格的非药物干预措施(NPIs)，这些措施虽然能有效控制疫情传播，但同时也带来了巨大的社会经济成本。

在此背景下，科研人员将目光投向了更具前瞻性的解决方案：广谱保护性疫苗。这类疫苗的设计理念是针对整个病毒属或病毒科提供交叉保护，可以提前生产和储备，在新发传染病出现时快速部署。沙贝病毒(Sarbecovirus)作为包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2在内的冠状病毒亚属，成为这类疫苗开发的理想靶点。然而，一个重要的问题尚未得到解答：这类广谱疫苗在实际大流行应对中究竟能发挥多大作用？

为了回答这个问题，由Charles Whittaker和Azra C. Ghani领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了他们的最新研究成果。研究人员通过建立精细的数学模型，量化评估了广谱保护性沙贝病毒疫苗(Broadly Protective Sarbecovirus Vaccine, BPSV)在假设的SARS-X大流行场景中的潜在影响。

研究团队采用了多种数学模型方法来评估BPSV的效果。他们开发了随机分支过程模型来模拟环状接种和空间靶向接种策略，使用动力学区室模型来评估大规模接种对高风险人群的保护效果，并利用已发布的超额死亡率数据进行回顾性分析，估算BPSV在COVID-19大流行第一年可能避免的死亡人数。这些模型考虑了病原体特性（如基本再生数R₀、代际时间、无症状感染比例）、疫苗特性（如对感染和重症的保护效力、免疫持续时间）和实施因素（如接种速度、覆盖范围、获取公平性）等多个维度的参数。

BPSV环状接种可支持SARS-CoV-1类病毒而非SARS-CoV-2类病毒的疫情遏制努力

研究首先评估了环状接种策略的效果。在这种策略中，一旦发现症状病例，立即对其所有接触者进行疫苗接种。

模拟结果显示，对于类似SARS-CoV-1的病毒（代际时间12天，无症状前传播，无无症状感染），使用保护延迟时间(VDP)≤1周的BPSV可以在R₀≤1.5时控制所有疫情。然而，当VDP延长至2周时，疫苗几乎无法提供任何额外 benefit。对于类似SARS-CoV-2的病毒（代际时间6.75天，35%症状前传播，15%无症状感染），即使VDP缩短至2天，也只能在R₀≤1.5且无隔离措施的情况下实现疫情控制。

一个重要发现是，当BPSV与有效的病例隔离和接触者检疫相结合时，协同效应显著。在这种情况下，BPSV能够扩大疫情控制的条件范围，即使在无法完全遏制疫情的情况下，也能降低有效再生数(R_eff)并减缓流行进展。

使用BPSV的空间靶向接种策略必须配备高灵敏度监测系统才能发挥影响

研究人员接着评估了空间靶向接种策略，类似于在埃博拉疫情中使用的策略。在这种方法中，BPSV接种由 hospitalized 病例簇的检测触发，在2天的操作延迟后，对住院病例家庭地址一定空间半径内的所有个体进行接种。

对于SARS-CoV-1类病毒（95%感染住院），在R₀<2时，空间靶向接种可以在所有监测灵敏度下控制疫情；当加入接触者检疫时，这一阈值可提高至R₀<2.5。然而，对于SARS-CoV-2类病毒（仅5%感染住院），只有在高监测灵敏度下，空间靶向接种才能在R₀<2时控制疫情。

增加接种活动半径、提高疫苗效力和增强监测灵敏度都与更高比例的疫情控制相关。但当R₀>2且无接触者检疫时，没有任何 scenario 能够完全遏制疫情。

在SARS-X暴发期间为高风险人群接种BPSV可显著降低死亡率并减少对NPIs的需求

研究团队随后使用动力学模型探索了在假设的SARS-X疫情中，使用储备的BPSV快速保护高风险群体（60岁以上人群）以减少疾病负担的效用。

模拟假设病原体溢出后先在社区中未被发现地传播，随后因住院病例导致检测和识别。此时触发病毒特异性疫苗(VSV)开发，需要100天（"雄心勃勃"）或250天（"现实"）时间。在7天的延迟（激活储备）后，开始用BPSV大规模接种高风险人群。一旦VSV可用，立即切换接种，首先覆盖60岁以上人群（包括已接种BPSV者接受加强针），然后扩展到其余人群。

结果显示，BPSV在不实施NPIs时影响最大。当VSV在250天后可用时，每千人的预计死亡从无BPSV的8.6人降至有BPSV的3.85人。对于100天的VSV开发时间线，影响更为有限。总体而言，对于250天的开发时间线，BPSV的可用性能将死亡率限制在低于除最严格NPI scenario外的所有 scenario 的水平，使得在相同总疾病负担下可以实施更短时间和更不严格的NPIs。

BPSV可用性本可大幅降低COVID-19大流行期间的死亡率

研究还回顾性评估了储备的BPSV在COVID-19大流行第一年可能产生的影响。

使用已发布的校准到超额死亡率数据的模型拟合，研究人员假设BPSV接种在全球报告COVID-19死亡达到1000例后开始，接种率按世界银行收入组别特定。结果显示，足以接种全球合格人口60%的BPSV储备本可避免54%（37-68%）的COVID-19死亡，具体取决于维持的储备规模（"低覆盖" scenario 避免40%，"高覆盖" scenario 避免65%）。假设按国家收入组别确定规模的储备（低收入国家20%，中低收入国家40%，中高收入国家60%，高收入国家80%）可避免50%的死亡。

BPSV影响取决于目标产品特性

由于大多数BPSV候选疫苗仍处于临床前阶段，其潜在特性存在不确定性，研究团队进行了详细的敏感性分析，以了解不同BPSV特性如何影响其潜在效果。

提高BPSV对重症的效力在所有非最低R₀ scenario 中都能降低死亡率。感染效力对BPSV影响的影响较小，这是因为BPSV接种活动仅针对一小部分人群（60岁以上），因此对继续传播的影响有限。BPSV影响随着引发免疫时间的延长而增加。

BPSV影响受储备规模、接种活动速度和获取公平性影响

采购和卫生系统因素也影响接种活动的速度和规模，进而影响BPSV效果。BPSV影响随储备规模线性增加。假设R₀为2.5，并维持足以接种76%合格60岁以上人口的储备（与截至2022年12月老年人初级SARS-CoV-2疫苗接种覆盖率估计一致），BPSV可避免每千人3.1例死亡。

接种活动速度与BPSV影响正相关。在中等NPI scenario 下，接种活动在2个月内完成时可避免每千人3.8例死亡，而在5个月完成时仅避免每千人2.7例死亡。然而，在严格NPI scenario 下，如果接种活动耗时超过5个月，BPSV几乎没有额外影响。

研究还评估了VSV获取延迟的影响。在COVID-19大流行期间，全球南方国家在获得疫苗前经历了 substantial 延迟。相对于最早接种1%人口的国家，欧洲国家平均延迟32天（IQR 27-39），而非洲国家这一数字为135天（IQR 110-180）。将这些延迟纳入VSV开发时间线后评估发现，对于250天的VSV开发时间、中等NPI scenario 和R₀=3.5，BPSV在所有疫苗获取延迟 scenario 中都能避免显著死亡率。

研究表明，虽然BPSV在减轻疾病负担方面前景广阔，但不太可能大大增强早期遏制努力，特别是对于类似SARS-CoV-2的高传播性病毒。一个关键问题是疫苗保护延迟时间(VDP)，当VDP与病毒代际时间相近时，通过环状接种控制的疫情比例可忽略不计。

然而，当BPSV与非药物措施（特别是快速隔离病例和检疫接触者）结合时，可以产生额外的协同影响。在这种背景下，BPSV可以在 several scenarios 中协同作用，将有效再生数推到1以下，并扩大可实现控制的条件范围。即使无法完全遏制，部署BPSV也能持续减缓流行增长，这一 benefit 可能在VSV开发之前带来更有限的疾病负担（从而减轻卫生服务负担）。

相比之下，研究显示利用BPSV储备对高风险群体进行反应性接种可以减少未来SARS-X大流行的疾病负担和社会经济影响。在这种大流行期间，BPSV的可用性可以仅通过有限的NPIs就将死亡率显著降低到单独使用更长时间和更严格NPIs所能达到的水平以下。因此，这种疫苗有潜力既减少疾病负担，又降低与NPIs相关的更广泛经济成本。

实际上，研究结果表明公平获取的BPSV储备本可避免大流行第一年21%至77%的COVID-19死亡。多个重要因素调节这种影响，这些因素作用在两个层面：BPSV固有的特性（影响其提供保护的质量，如对重症的效力）和那些影响在BPSV接种完成与VSV可用之间感染个体数量的因素。

研究承认存在几个重要局限性，包括关于BPSV最终特性和未来SARS-X大流行流行病学背景的实质性不确定性，以及实施的NPIs在BPSV scenario 中保持不变的假设。此外，工作未考虑对新型SARS-X病毒的现有交叉免疫，这可能 mitigate 未来SARS-X负担（和BPSV影响）。

尽管存在这些局限性，这项工作强调了在假设的SARS-X大流行中快速获取BPSV的显著潜力。这类疫苗可以提供一种有效方式，在新病原体识别与有效VSV开发之间的时期保护高风险群体。通过这样做，BPSV利用有机会避免显著的疾病负担和通过放松控制传播所需的严格NPIs来避免 substantial 经济损失。然而，实现这些工具的效益需要投资于诊断、监测和更广泛的公共卫生响应能力，如果它们要有效构成未来大流行防范策略的一部分。