基于二维树结构表型分析揭示肥胖的代谢异质性及其心血管代谢风险分层

　　为解决肥胖表型异质性难题，研究人员利用DDRTree算法对18,733名中国肥胖人群的10项临床指标进行降维分析，识别出5种具有不同心血管代谢风险特征的肥胖亚型，并开发在线风险评估工具。该研究为肥胖精准分型及个体化干预提供新范式（Cell Reports Medicine 2025）。

　　

随着全球饮食结构和生活方式的剧变，肥胖已成为重大公共卫生挑战。中国成人超重肥胖率预计到2030年将高达70.5%，肥胖作为2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）的共同危险因素，带来巨大的社会经济负担。然而，肥胖具有显著的异质性，传统单纯依靠体重指数（BMI）的分类方式无法反映代谢特征的多样性，"代谢健康性肥胖"（MHO）缺乏统一标准，亟需更精细的分型体系以实现精准干预。

在此背景下，上海交通大学医学院附属瑞金医院贾晓静等研究团队在《Cell Reports Medicine》发表研究，基于全国性中国心血管代谢疾病与癌症队列（4C）研究的18,733名肥胖人群（BMI≥28 kg/m²），采用计算生物学领域的新型算法——判别式降维树（DDRTree）对10项临床指标（腰臀比、收缩压/舒张压、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、肌酐、丙氨酸转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）进行降维分析，构建二维树状结构可视化肥胖表型异质性，并通过新疆队列（XJ_2011）进行外部验证。

研究主要采用DDRTree算法构建肥胖表型二维映射模型，利用Cox比例风险模型评估疾病进展风险，结合空间自相关分析（Moran's I）量化表型分布特征，通过代谢组学分析（140种代谢物）探索分子机制，并开发在线风险评估工具实现临床转化。

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肥胖表型异质性基线特征

通过DDRTree算法生成的二维树结构清晰显示出五种位于树状结构远端分支的肥胖亚型：表型1（P1）为代谢健康型，具有较高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和较低代谢指标；表型5（P5）表现为高血糖、中心性肥胖、高甘油三酯和丙氨酸转氨酶（ALT）及低HDL-C；表型2（P2）以低HDL-C为特征；表型4（P4）伴有高血压、高胆固醇、肌酐升高及轻度代谢异常；表型3（P3）处于代谢健康向不健康的过渡状态。维度分析显示，维度1与代谢健康状态正相关（β_HDL-C=0.32），维度2与血压、胆固醇正相关但与胰岛素抵抗负相关。空间自相关分析证实HDL-C、总胆固醇和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）对表型异质性贡献最大。

肥胖相关结局的异质性

5年随访数据显示：T2DM风险在树状结构左下区域（P5）最高（HR_dim1=0.52, HR_dim2=0.85），与基线高血糖和胰岛素抵抗特征一致；CVD风险在左上区域（P4）最显著（HR_dim1=0.71, HR_dim2=1.42），对应高血压和血脂异常表型；CKD风险沿x轴递减（HR_dim1=0.79），在左侧区域（P4/P5）最高。调整基线用药后结果保持稳健，空间自相关分析显示所有结局在树上呈显著聚集分布（p<0.001）。

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肥胖异质性的外部验证

通过映射函数将新疆队列（XJ_2011）的1,653名肥胖个体定位至4C参考树后，T2DM、CVD和CKD的风险分布模式与4C研究高度一致，证实了模型的可重复性和泛化能力。虽因基线高血压比例差异导致CVD风险在左上分支略低，但整体空间分布规律一致。

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肥胖异质性的代谢组学特征

对453名参与者代谢组学分析发现：16种代谢物（7种双轴下降、9种双轴上升）在中链脂肪酸（MCFA）、嘌呤代谢和赖氨酸代谢通路富集，与高T2DM风险表型（P5）相关；21种代谢物（15种x降y升、6种x升y降）在尿素循环、精氨酸/脯氨酸代谢和多不饱和脂肪酸（PUFA）通路富集，与CVD风险分布一致；25种代谢物在维度1显著变化但维度2不变，涉及支链氨基酸（BCAAs）、非结合初级胆汁酸和赖氨酸代谢，与CKD风险梯度相符。

临床转化应用

研究团队开发了在线风险评估工具（https://www.rjh.com.cn/2018RJPortal/4c/obesity-ddrtree/），基于年龄、性别和10项临床指标即可个体化预测5年内T2DM、CVD和CKD风险。模型在4C队列中受试者工作特征曲线下面积（ROC AUC）为0.663-0.721，在验证队列达0.680-0.812。样本量验证显示当训练集达9,000人时调整兰德指数（ARI）为0.72，表明模型具有良好稳定性。

该研究通过创新性应用DDRTree算法揭示了肥胖的多维表型 continuum，首次在大型中国人群中构建了肥胖代谢分型的可视化框架，证实不同肥胖亚型具有特异性的疾病进展风险和分子特征。研究成果不仅为理解肥胖异质性提供了新视角，更通过在线工具实现了精准风险评估的临床转化，推动了肥胖管理从BMI单一指标向多维度精准分型的范式转变，为个体化干预策略制定提供了重要科学依据。