呼吸道合胞病毒（RSV）疾病风险的相关性因素：一项前瞻性队列研究

　　本研究针对呼吸道合胞病毒（RSV）感染风险与预存抗体水平间的关联机制，通过在美国西北部地区开展大规模家庭队列研究，采用每周症状监测与居家鼻拭子采集策略，结合电化学发光免疫分析（ECLIA）和微量中和试验技术，首次系统证实了RSV预融合F蛋白（pre-F）IgG结合抗体与中和抗体水平对6个月至17岁人群的显著保护效应（风险比HR=0.66），为儿童RSV疫苗研发提供了关键免疫学依据。

　　

当全球刚刚从COVID-19大流行的阴影中走出时，另一种常见的呼吸道病毒——呼吸道合胞病毒（RSV）正以异常活跃的姿态重新进入公众视野。医疗机构注意到一个令人担忧的现象：自疫情防控措施解除后，RSV相关住院病例在12-23月龄幼儿中的发生率显著上升。科学家们推测，这可能是由于疫情期间病毒传播减少导致人群预存免疫力下降所致。然而，一个关键科学问题尚未得到充分解答：在不同年龄群体中，预存的RSV特异性抗体究竟能在多大程度上提供保护？这个问题对于正在快速发展的RSV疫苗研发领域具有至关重要的指导意义。

在此背景下，由美国华盛顿大学医学院Collrane Frivold领衔的研究团队开展了一项名为CASCADIA的大规模社区前瞻性队列研究。该研究于2022年6月至2023年5月期间，在美国俄勒冈州和华盛顿州招募了1188个家庭的3237名6个月至50岁参与者，通过创新的远程监测和居家采样设计，系统评估了预存RSV抗体水平与后续RSV疾病风险之间的关联。研究成果以Article形式发表在《Nature Communications》期刊，为RSV疫苗研发提供了坚实的流行病学证据。

研究采用了多种关键技术方法：基于社区的前瞻性队列设计，每周症状监测和居家自采鼻拭子策略；使用RT-qPCR技术检测RSV A/B亚型，采用电化学发光免疫分析法（ECLIA）测量所有参与者的RSV预融合F蛋白（pre-F）IgG结合抗体水平；对儿科参与者样本还进行了RSV A亚型微量中和试验；应用比例风险回归模型和变量重要性分析评估抗体与疾病风险的关联强度。

研究参与者与RSV感染特征

研究共纳入3237名参与者，中位随访时间为189天。期间检测到328例RSV感染，其中305例（92.99%）为有症状感染。年龄分布显示，婴幼儿感染率最高：6个月-1岁组为24.00%，2-4岁组为24.46%，而5-12岁组为11.36%，13-17岁组为5.41%，18-50岁成人组为6.11%。值得注意的是，82.83%的感染成人与18岁以下儿童共同居住，42.42%的感染成人与日托机构就读儿童共同居住，提示家庭内传播的重要作用。

RSV疾病发病率与临床表现

监测数据显示，5岁以下儿童不仅发病率最高，且发病时间较其他年龄组更早。RSV A/B月发病率峰值在6个月-1岁组达7.74例/1000人日（95% CI: 3.42-17.52），2-4岁组为6.34例/1000人日（95% CI: 3.60-11.18），显著高于5-12岁组（2.65例）和成人组（1.04例）。临床症状分析显示，成人组与儿科患者存在明显差异：成人较少报告发热（17.17% vs 27.18%）、鼻漏（86.87% vs 94.17%）和咳嗽（63.64% vs 86.41%），但更多报告咽喉痛（58.59% vs 35.44%）、疲劳（50.51% vs 23.79%）、头痛（42.42% vs 19.42%）和肌痛（18.18% vs 8.25%）。29.63%的5岁以下患儿因RSV感染缺勤，18.52%寻求医疗照顾，而成人缺勤率为15.15%。

基线RSV抗体滴度分布

抗体检测结果显示，RSV结合抗体（log₁₀-AU/mL）和中和抗体（log₁₀-IU/mL）滴度中位数均随年龄增长而升高，但变异性（标准差）随之降低。相关性分析表明，结合抗体与中和抗体滴度呈中度相关（非参数确定系数R²=69.06%，95% CI: 0.63-0.74）。

RSV疾病风险与抗体水平的关系

比例风险回归分析显示，log₁₀结合抗体滴度每增加1单位，RSV疾病的估计风险比（HR）为0.66（95% CI: 0.56-0.78）。这一关联在儿科参与者中尤为显著（HR=0.66；95% CI: 0.56-0.78），而在成人中未达到统计学显著性（HR=0.62；95% CI: 0.32-1.20）。按年龄分层分析发现，5-12岁组关联最强（HR=0.41；95% CI: 0.27-0.61）。中和抗体也显示类似保护效应（HR=0.36；95% CI: 0.25-0.53）。

采用抗体滴度分类分析时，观察到明显的剂量反应关系：与最低抗体类别相比，较高抗体水平与较低的RSV风险相关。低抗体类别的累积发病率估计为21.70%（结合抗体）和19.77%（中和抗体），而极高抗体类别仅为3.50%和3.95%。

变量重要性分析

通过变量重要性分析评估抗体预测RSV疾病的能力发现，仅使用基线协变量（年龄、学校/日托出勤、免疫受损状态）时，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.70。加入结合抗体后预测能力提高27.06%（AUC=0.76），加入中和抗体后提高29.48%（AUC=0.76），同时使用两种抗体可使预测能力提高32.72%（AUC=0.77）。

研究结论与讨论部分强调，这项研究首次在COVID-19疫情防控措施解除后的特殊时期，基于社区人群系统评估了RSV抗体与疾病风险的关联。研究发现不仅证实了预存RSV抗体对儿童RSV疾病的保护作用，还揭示了结合抗体与中和抗体具有相似的预测价值，这一发现对RSV疫苗研发具有重要指导意义。

值得注意的是，研究中成人未显示显著的抗体保护效应，可能源于成人抗体滴度分布范围较窄（因多次RSV暴露而普遍具有较高抗体水平）以及成人主要表现为轻症疾病。研究还观察到RSV在年幼儿童中较早被发现，随后传播至年长儿童和成人，表明日托机构和学校可能是RSV传播的主要场所。

该研究的创新之处在于采用社区监测策略，捕获了包括未寻求医疗照顾的轻度病例，这为全面了解RSV疾病负担提供了独特视角。研究发现结合抗体可作为中和抗体的可行替代指标，这一点尤为重要，因为结合抗体检测相比中和试验更节省时间和资源。

研究的局限性包括人群相对同质（多数参与者较少合并症且社会经济地位较高），未能评估临近发病前的血清学样本，以及成人未进行中和抗体检测。此外，尽管共检测到其他病原体（主要是 rhinovirus，占70.33%），但Ct值在共感染与单独感染间无显著差异，表明RSV可能是疾病的主要驱动因素。

总之，这项研究为RSV预防产品（尤其是针对2-4岁幼儿和5-12岁学龄儿童的下一代RSV疫苗）的免疫政策制定和实施提供了关键证据。研究证实了RSV抗体作为保护相关性标志物的潜力，为未来疫苗临床试验的终点选择提供了科学依据，对减轻RSV疾病负担、保护脆弱人群具有重要的公共卫生意义。