非洲HIV儿童群体中药代动力学研究：利托那韦（Ritonavir）作为洛匹那韦（Lopinavir）、阿扎那韦（Atazanavir）或达芦那韦（Darunavir）增效剂的暴露差异与影响因素分析

　　本刊推荐：本研究通过群体药代动力学（PPK）方法，首次在非洲HIV感染儿童中系统评估了利托那韦（RTV）作为不同蛋白酶抑制剂（PI）——包括洛匹那韦（LPV）、阿扎那韦（ATV）及达芦那韦（DRV）——药代动力学增强剂时的暴露差异。结果表明，尽管剂量相近，但联合用药种类显著影响RTV的生物利用度（F）与清除率（CL）：与DRV/r组相比，ATV/r组的RTV生物利用度升高137%（95% CI 107%–190%）、清除率加快20.7%（95% CI 11.3%–31.3%），而LPV/r组生物利用度降低23.4%。该研究为儿童个体化抗逆转录病毒治疗（ART）提供了关键药代动力学依据。

　　

摘要

利托那韦（Ritonavir, RTV）作为一种药代动力学增强剂，在抗逆转录病毒治疗（ART）中通过抑制细胞色素P450 3A4（CYP3A4）及P-糖蛋白（P-gp）活性，显著提高其他蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitors, PIs）的生物利用度。尽管PIs广泛应用于儿童HIV治疗，但关于RTV在该人群中的药代动力学数据仍较为匮乏。本研究基于CHAPAS-4试验（ISRCTN22964075），旨在分析非洲HIV感染儿童中使用RTV增强洛匹那韦（Lopinavir, LPV）、阿扎那韦（Atazanavir, ATV）或达芦那韦（Darunavir, DRV）时的群体药代动力学特征，并探讨影响其暴露的关键因素。

引言

RTV本身是一种蛋白酶抑制剂，但因高剂量下神经与胃肠道副作用显著，目前仅以低剂量用于增强其他药物（如INSTIs和PIs）的暴露。其通过抑制CYP3A4及P-gp转运蛋白，降低合并用药的代谢速率，从而减少用药频率与剂量。RTV自身主要经CYP3A4和CYP2D6代谢，并具有自诱导代谢特性。口服后吸收良好，血浆蛋白结合率约99%，主要与α₁-酸性糖蛋白和白蛋白结合。

在儿童ART中，RTV增强的PIs（bPIs）在一线、二线及三线治疗方案中均占有重要地位。当前指南建议，一线治疗可选多替拉韦（Dolutegravir）联合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），或RTV增强的LPV联合两种NRTIs；二线治疗则根据一线用药情况切换为bPIs或Dolutegravir方案；三线治疗常包含RTV增强的DRV联合Dolutegravir及NRTIs。

尽管bPIs在儿童中广泛应用，但RTV作为增强剂时的药代动力学参数，尤其是与不同PIs联用时的差异，以及新型NRTIs（如替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨，TAF/FTC）对其影响，仍缺乏系统研究。成人数据表明，ATV可能通过抑制CYP3A4增加其他PIs暴露，而不同PIs对CYP450酶及转运蛋白的诱导/抑制潜力各异，可能导致RTV暴露存在显著差异。因此，本研究旨在填补这一空白，为儿童个体化用药提供依据。

材料与方法

研究设计与人群

CHAPAS-4是一项开放标签、多中心、4×2随机试验，评估LPV/r、DRV/r、ATV/r及Dolutegravir联合TAF/FTC或标准护理（SOC）NRTIs（ABC/3TC或ZDV/3TC）的疗效与药代动力学。纳入标准为3-15岁、体重≥14 kg、符合WHO治疗失败标准的非洲儿童（赞比亚、乌干达、津巴布韦）。排除标准包括可能影响药代动力学的疾病或合并使用有相互作用的药物。本研究为嵌套药代动力学子研究，共纳入170名儿童，中位年龄10.6岁（范围3.2–15.6），体重26.0 kg（14.2–64.2），女性占51.2%。

操作流程

RTV以片剂形式单独或与PIs固定复方给药，剂量根据体重分层（14–19.9 kg、20–24.9 kg、25–34.9 kg、≥35 kg）调整（详见表2）。NRTIs同样按体重分层给药。治疗6周后采集密集药代动力学血样（时间点：给药前、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时），血浆样本?80°C保存。给药在监督下与食物（5%脂肪，约250 kcal）同服。非ART药物至少间隔2小时服用。RTV血浆浓度采用高效液相色谱法（HPLC）定量，定量下限（LLOQ）为0.045 mg/L。

群体药代动力学分析

使用NONMEM v7.5.1（FOCE-I算法）进行群体药代动力学建模。测试一室及二室模型，吸收模型包括零级/一级序贯吸收、滞后时间或转运室模型。消除模型包括一级消除、首过代谢及饱和肝消除。个体间变异（BSV）及个体内变异（BOV）以对数正态分布假设，残差模型采用加和-比例误差模型。低于LLOQ的样本按检测限（LOD）30%处理，采用Beal M6方法修正。

体型差异通过异速缩放（清除率指数0.75、分布容积指数1）校正，测试体重、去脂体重（FFM）或脂肪质量作为体型描述符。协变量包括年龄、合并PI、NRTI类型、制剂、给药时间（晨间vs.夜间），显著性水平为P<0.05（前进）和P<0.01（后退）。按bPIs顺序（DRV→LPV→ATV）建模以校正系统差异。模型评估采用拟合优度图、视觉预测检验（VPC）及采样重要性重抽样（SIR）。基于模拟的AUC_{0–24 h}（0–24小时药时曲线下面积）和C_max（峰浓度）分析协变量效应。

结果

研究人群

共纳入170名儿童，RTV浓度样本1254个，其中6.9%低于LLOQ，3.7%未检出。排除1名疑似不依从的参与者，及LPV/r组24小时样本（因12小时给药时间记录不全）。基线特征见表1。

群体药代动力学分析

最终模型为二室 disposition 模型（dOFV = ?110, P<0.001），吸收为滞后时间后序贯零级-一级过程（dOFV = ?488, P<0.001）。首过代谢改善拟合（dOFV = ?10.0）但受异常值驱动未保留；饱和消除无显著改善（dOFV = ?0.390），Km接近最大观察浓度，提示无临床意义饱和。去脂体重异速缩放优于体重（dOFV = ?5.0）。

协变量分析显示，合并PI显著影响RTV暴露：以DRV/r为参照，ATV/r组生物利用度升高137%（95% CI 107%–190%；dOFV = ?71.8, P<0.001），清除率加快20.7%（95% CI 11.3%–31.3%；dOFV = ?41.1, P<0.001）；LPV/r组生物利用度降低23.4%（95% CI 8.20%–34.4%；dOFV = ?14.6, P<0.001）。夜间给药（LPV/r为每日两次）吸收延迟3.61倍（dOFV = ?19.9, P<0.001）。NRTI类型及年龄无显著影响。

最终参数见表3，模型拟合见图1。中位AUC_{0–24 h}为11.3 mg·h/L（IQR 7.55–17.2），C_max为1.37 mg/L（0.81–2.12）。按bPI分层的暴露量见表4，ATV/r组AUC_{0–24 h}及C_max显著高于其他组（图2）。

讨论

本研究首次在非洲儿童中系统比较了RTV与不同PIs联用时的药代动力学差异。结果显示，尽管剂量相近，但ATV/r组的RTV暴露显著高于DRV/r及LPV/r组，主要归因于生物利用度升高及清除率轻微加快。机制上，ATV可能通过抑制CYP3A4及P-gp增加RTV吸收，而LPV可能竞争性降低RTV生物利用度。制剂差异（如复方 vs. 单药）的影响较小，因同一制剂在不同PI组中仍表现一致趋势。

值得注意的是，ATV/r组的高RTV暴露可能加剧其已知的副作用（如高胆红素血症），因RTV可进一步抑制UGT1A1活性。建议未来探索降低RTV剂量以优化ATV增效并减少毒性。此外，夜间给药吸收延迟可能与膳食脂肪含量或胃肠道血流昼夜节律相关，但不影响稳态下的增效作用。

本研究优势在于统一设计下直接比较多种bPIs，减少了方法学变异。局限性包括缺乏RTV单药对照组，且剂量、制剂与体重变化交织，限制非线性评估。结论适用于低剂量RTV（≤100 mg），高剂量下的饱和动力学仍需进一步研究。

结论

在非洲HIV感染儿童中，RTV的药代动力学显著受合并PI影响：ATV增加其生物利用度，LPV降低之，而DRV/r组为中间参考。TAF/FTC等NRTIs无显著影响。这些发现为儿童bPIs个体化给药提供了关键依据，支持进一步优化RTV剂量以平衡疗效与安全性。

致谢

感谢参与者及其家庭，以及开普敦大学ICTS高性能计算团队的支持。CHAPAS-4试验由伦敦大学学院（UCL）赞助，MRC临床试验单元管理，主要资金来自EDCTP（TRIA2015-1078），额外支持来自Janssen和Gilead Sciences。L.T.部分获挪威研究理事会（GLOBVAC 285284）资助。