Ziftomenib在复发或难治性NPM1突变AML中的突破性疗效与安全性：KOMET-001 II期研究结果

　　本研究报道了口服menin抑制剂ziftomenib在复发/难治性NPM1突变AML患者中的注册性II期临床试验结果。研究达到主要终点，CR/CRh率达22%（P=0.0058），61%达到MRD阴性，中位OS为6.6个月。安全性良好，分化综合征（25%）可通过方案定义措施管理。该研究为这类预后极差的患者提供了新的治疗选择。

　　

研究背景

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强、异质性高的血液恶性肿瘤，临床预后较差。尽管治疗取得了显著进展，但约半数患者在标准化疗获得完全缓解后一年内会复发，患者五年总生存率仅为28%。在复发或难治性 setting中，预后尤其恶劣，随着治疗线数的增加，反应率和生存结局 progressively worse。

NPM1突变是AML中最常见的遗传改变之一，见于高达30%的新诊断AML病例。尽管NPM1突变在 frontline setting中通常与 favorable prognosis相关，但一旦患者出现难治或复发，与NPM1突变相关的 positive outcomes显著减弱，反应率和生存率随着后续治疗线数的增加而下降。

menin抑制剂是一类新兴的AML novel therapies。NPM1突变和KMT2A重排是AML亚群中 foundational leukemogenic drivers，在疾病克隆进化早期出现。靶向menin与KMT2A之间的蛋白质-蛋白质相互作用可 disrupt mutant NPM1 from chromatin sites，导致MEIS1和HOXA9等关键因子 downregulation，从而抑制 downstream leukemogenic processes。

Ziftomenib是一种 potent, highly selective, oral menin inhibitor，可 disrupt formation of the menin-KMT2A complex并 block the oncogenic activity of mutant NPM1，导致白血病母细胞 terminal differentiation。KOMET-001是一项 global, multicenter, open-label, phase I/II study，评估ziftomenib在成人复发/难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者中的疗效和安全性，其中 registration-enabling phase II portion针对NPM1突变AML。在 phase I portion中，ziftomenib在复发/难治性NPM1突变AML中显示出 encouraging clinical activity，600 mg每日一次被确立为 recommended monotherapy phase II dose。

研究方法

KOMET-001研究设计

KOMET-001是一项 multicenter, open-label, registration-enabling, phase I/II study，旨在评估ziftomenib在成人复发/难治性AML患者中的疗效和安全性。 phase II部分是一项 single-arm study，进一步评估ziftomenib在复发/难治性NPM1突变AML患者中按 recommended phase II dose of 600 mg once daily给药的临床活性、安全性和耐受性。接受连续ziftomenib治疗的患者每28天由研究者进行安全性随访和反应评估。患者从首次给药开始随访直至研究结束（死亡、撤回同意或失访）或数据截止日期。 protocol中详细说明了用于毒性管理或移植的中断以及剂量调整。

试验监管

所有患者在参与试验前提供 written informed consent。试验按照 International Council for Harmonisation Good Clinical Practice Guidelines进行，并获得各中心监管和伦理委员会的批准。 phase II部分设立了 independent data monitoring committee，以持续审查研究 conduct和 emerging safety, pharmacokinetic, and efficacy data。该研究在 ClinicalTrials.gov（标识符：NCT04067336）和EU Clinical Trials register（EudraCT 2019-001545-41）注册。

患者入组标准

eligible patients年龄在18岁及以上，患有复发/难治性NPM1突变AML， Eastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）为0-2，并具有 adequate renal, hepatic, and cardiac function。复发/难治性AML定义为患者 failed or were not appropriate for any approved standard-of-care therapies，或接受过干细胞移植且骨髓中 reappearance of ≥5% blasts。NPM1突变状态由当地临床实验室在研究入组前确定。其他 eligibility details包含在 Data Supplement中。

终点和评估

phase II primary efficacy end point定义为接受ziftomenib治疗后实现 complete remission with full or partial hematologic recovery（CR/CRh）的患者比率。次要终点包括CR/CRh的 duration、 composite complete remission rate（定义为实现CR、CRh或 complete remission with incomplete hematologic recovery [CRi]的患者比例）、 overall response rate（ORR；定义为达到 composite complete remission、 morphologic leukemia-free state [MLFS]或 partial remission的患者比例）、从治疗开始到首次 overall response（ composite complete remission、MLFS或 partial remission）的时间、 measurable residual disease（MRD） negativity、 duration of response（DOR）、 overall survival（OS）和 transfusion independence，以及安全性和耐受性。

Transfusion-independence conversion rates定义为在基线期间 transfusion-dependent的患者在基线后变为 transfusion independent（TI）的百分比，而 transfusion-independence maintenance rates定义为TI患者从基线到基线后保持TI的百分比。如果患者在基线后连续56天没有输注任何红细胞或血小板，则被视为TI。

其他细节，包括 minimal residual disease negativity testing methods，包含在 Data Supplement中。反应评估由研究者在每个28天治疗周期结束时进行，反应指标根据2022 European LeukemiaNet Recommendations for AML定义。根据 European LeukemiaNet guidelines在本地和中心进行MRD评估。 adverse events and severity根据 Medical Dictionary of Regulatory Activities, version 27.0和 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0定义。从基线到安全随访期结束， continuously evaluate患者的不良事件和输血独立性。

统计方法

计划入组至少85例复发/难治性NPM1突变AML患者，提供89%的 power来检测CR/CRh比率超过保守 historical benchmark of 12%，假设预期反应率为25%，单侧alpha水平为0.025。使用 Clopper-Pearson method计算反应率的CI。样本量基于 exact binomial distribution testing使用EAST 6.5.2确定。使用 Kaplan-Meier methods评估 time-to-event end points，包括DOR和OS。对缺失反应数据不进行 imputation。没有基线后反应评估的患者被视为 non-CR/CRh responders（composite strategy）。根据 statistical analysis plan和 protocol objectives进行按患者特征进行的 prespecified subgroup analyses of clinical activity。此外，在来自 phase Ib和 phase II的复发/难治性NPM1突变AML患者的 pooled population中进行了 prespecified supportive analyses of efficacy and safety，这些患者接受了600 mg每日一次的初始剂量。还进行了按 comutation status进行的 prespecified exploratory analyses of CR/CRh。

研究结果

患者特征

患者从2023年1月26日至2024年5月13日入组研究的 phase II部分。截至2024年10月28日（数据截止日期），共有92例复发/难治性NPM1突变AML患者在7个国家的40个中心入组（49%来自美国/加拿大，51%来自欧洲），并接受ziftomenib 600 mg每日一次作为初始剂量治疗。

中位年龄为69岁（范围33-84岁），大多数患者年龄在65岁及以上（64%）；53%为女性，83%的ECOG PS为0-1。患者中位既往治疗线数为2线（范围1-7）；54例（59%）既往接受过venetoclax治疗，22例（24%）既往接受过异基因造血干细胞移植。在基线时有可用 comutational data的患者中，47例有FLT3 comutation（38/84为FLT3- internal tandem duplication [ITD]；9/84为FLT3- tyrosine kinase domain [TKD]），26例有IDH comutation（10/80为IDH1突变；16/81为IDH2突变）。中位随访时间为4.1个月（范围0.1-18.4）。治疗 discontinuation的原因列于图中。 phase II和 pooled phase Ib/II患者的基线特征相似；与全球复发/难治性AML患者人群相比的患者代表性包含在 Data Supplement中。

临床活性

血液学反应、反应持续时间和反应时间见表2（ pooled phase Ib/II population见 Data Supplement, Table S3）。主要终点达成，CR/CRh比率为22%（95% CI, 14 to 32），显著高于复发/难治性NPM1突变AML患者12%的 historical standard-of-care response rate（P = .0058）。 primary analysis data cutoff后发生一例 additional response of CRh，导致累积CR/CRh比率为23%（95% CI, 15 to 33）。在纳入 primary analysis的92例患者中，13例（14%）达到CR，7例（8%）达到CRh，中位达到CR/CRh的时间为2.8个月（95% CI, 1.0 to 15.0）。CR/CRh的中位持续时间为3.7个月（95% CI, 1.9 to 7.4）。18例CR/CRh应答者中11例（61%）通过 central laboratory analysis by a next-generation sequencing test可获得样本，结果为MRD阴性。 composite CR比率为26%（95% CI, 18 to 36），ORR为33%（95% CI, 23 to 43），中位 overall response持续时间为4.6个月（95% CI, 2.8 to 7.4）。中位首次 overall response时间为1.9个月（范围0.8-3.7）。中位OS为6.6个月（95% CI, 3.6 to 8.6）。在应答者中，中位OS为18.4个月（95% CI, 8.6 to not estimable）。两例应答者（一例MLFS，一例CRi）后续接受了异基因干细胞移植，且两者在移植后均恢复了ziftomenib维持治疗。在此分析的数据截止时，9例患者（2例移植后）仍在接受ziftomenib治疗。

红细胞 transfusion-independence conversion and maintenance rates分别为23%（17/75；95% CI, 14 to 34）和12%（2/17；95% CI, 2 to 36）。血小板 transfusion-independence conversion and maintenance rates分别为15%（11/71；95% CI, 8 to 26）和38%（8/21；95% CI, 18 to 62）。总体而言， transfusion-independence conversion rate为20%（16/82；95% CI, 12 to 30）， maintenance rate为20%（2/10；95% CI, 3 to 56）。

phase II部分中CR/CRh的 prespecified subgroup analyses显示。各亚组的比率大致相似，包括年龄组（<65岁[21%]对比≥65岁[22%]）、接受过venetoclax治疗（22%）和未接受过venetoclax治疗（21%）的患者，以及治疗线数（在2L、3L和4L+ setting中接受治疗的患者分别为25%、17%和23%）。无论既往是否接受过干细胞移植，CR/CRh比率也相似（18%对比23%）。在伴有 comutations的NPM1突变患者中，伴有FLT3-ITD和FLT3-TKD的患者CR/CRh比率分别为13%和33%，而野生型FLT3患者为29%；伴有IDH1和IDH2 comutations的患者分别为50%和31%，而野生型IDH1和IDH2患者分别为19%和20%。 pooled phase Ib/II population（N = 112）的亚组分析与 phase II population相似。

安全性

总体而言，92例接受ziftomenib 600 mg每日一次治疗的患者中，86例（93%）发生 grade ≥3 treatment-emergent adverse events；其中最常见（≥10%）的包括 febrile neutropenia（24例；26%）、 anemia（18例；20%）、 thrombocytopenia（18例；20%）、 differentiation syndrome（14例；15%）、 platelet count decreased（14例；15%）、 neutropenia（13例；14%）、 pneumonia（13例；14%）、 sepsis（13例；14%）和 hypokalemia（12例；13%）。 any-grade treatment-emergent hematologic toxicities（包括 cytopenias）发生率≥10%见表3。73例患者（79%）发生 serious treatment-emergent adverse events，最常见的是 febrile neutropenia（19例；21%）。 pooled phase Ib/II population中的 treatment-emergent adverse events与 phase II population一致。

64例患者（70%）发生 ziftomenib-related adverse events，其中37例（40%）为 grade ≥3 events。 ziftomenib-related hematologic events发生率≥5%的包括 neutropenia（6例；7%）和 anemia（5例；5%）。30例患者（33%）出现 dose interruption，3例（3%）出现 dose reduction。3例患者（3%）因 ziftomenib-related adverse events停止研究治疗；两例因 differentiation syndrome，一例因 vomiting。 investigator-assessed ziftomenib-related QTc prolongation发生在3例患者（3%；1例 grade 2，2例 grade 3）。所有3例经历QTc prolongation的患者均服用了其他 commonly associated with QT prolongation的药物；两例有 electrolyte abnormalities，一例既往有 atrial fibrillation诊断。无 ziftomenib-related adverse events导致死亡。

any-grade differentiation syndrome发生在23例患者（25%）中，其中14例（15%）为 grade 3 events（无 grade 4或5 events）。两例患者（2%）因 ziftomenib-related differentiation syndrome停止治疗；一例患者 differentiation syndrome已缓解但因其他无关并发症停止治疗；另一例因 progressive AML死亡。 differentiation syndrome病例可通过 protocol-defined mitigation measures管理。

药代动力学

Exposure-response modeling显示， steady-state ziftomenib exposure与 several efficacy end points（包括 probability of overall response）的反应概率之间无 statistically significant correlations。 steady-state ziftomenib exposure与 any safety end point（包括 probability of differentiation syndrome）的概率之间也无 statistically significant correlations。

讨论

NPM1突变是AML中最常见的遗传异常之一，见于高达三分之一的新诊断AML患者。尽管NPM1突变AML患者接受 upfront intensive chemotherapy后的结局可能 favorable，但一旦疾病难治或复发，患者预后通常很差，经过多线治疗后生存期仅数月。在这项 pivotal KOMET-001研究中，ziftomenib在 heavily pretreated复发/难治性NPM1突变AML中显示出 meaningful clinical activity，主要终点达成，表明该患者群体的临床活性 improved。Ziftomenib在复发/难治性NPM1突变AML中实现了 clinically meaningful and deep responses，超过了当前 standard-of-care的反应率。

本研究中，接受ziftomenib单药治疗600 mg每日一次的成人复发/难治性NPM1突变AML患者 achieved a CR/CRh rate of 22%（95% CI, 14 to 32），超过了12%的 historical standard-of-care rate（P = .0058），该历史标准通常适用于该人群目前可用的高强度和低强度多药化疗。三分之一患者（33%）达到 overall response，中位生存期为6.6个月。近三分之二（61%）的 tested CR/CRh responders达到MRD阴性状态。应答者的中位OS为18.4个月，其中两例继续进行异基因干细胞移植并接受ziftomenib维持治疗。重要的是， across age, comutations（即FLT3-ITD/TKD或IDH1/2突变），以及 regardless of previous lines of therapy, transplant, or venetoclax exposure，临床活性具有可比性。20%的患者在治疗期间实现输血独立，这与改善生活质量和症状控制相关。

复发/难治性NPM1突变AML患者随着治疗线数的增加，结局 progressively poorer，与该 setting中的其他白血病基因型相似。本研究中的患者 heavily pretreated（中位既往治疗线数为2线[范围1-7]），大多数既往接受过venetoclax治疗。在此试验之外，此类 venetoclax-exposed患者剩余的治疗选择非常少，且经常接受无效的低强度化疗， recent studies中其 composite CR率仅为4%。该亚组中ziftomenib治疗后CR/CRh比率为22%（95% CI, 12 to 36） also notable，鉴于既往报道显示 venetoclax-based therapy复发后的CR率为4%， composite CR率为13%。本研究中观察到的ziftomenib的CR/CRh比率和其他抗肿瘤活性终点与 revumenib AUGMENT-101试验中NPM1突变队列中观察到的结果相似（CR/CRh比率23%）。但值得注意的是，本ziftomenib研究的中位OS在数值上长于AUGMENT-101评估中的revumenib（分别为6.6个月对比4.0个月）。

Ziftomenib耐受性良好，安全性特征与既往ziftomenib临床研究中观察到的特征一致。尽管ziftomenib的 treatment-emergent adverse events总体发生率和严重程度与 revumenib AUGMENT-101试验结果相当，但ziftomenib的QTc prolongation发生率显著较低（13%对比43%），且某些治疗相关血液学不良事件（包括 anemia（5%对比15%）、 febrile neutropenia（<5%对比14%）和 thrombocytopenia（<5%对比10%）的发生率低于revumenib。 phase II和 pooled phase Ib/II population中 ziftomenib-related cytopenia发生率<10%，表明 beyond that associated with underlying disease无明确证据表明有 myelosuppressive effect。3例 investigator-assessed ziftomenib-related QTc prolongation（1例 grade 2，2例 grade 3）不被认为具有临床意义。重要的是，仅3%的患者因 ziftomenib-related adverse event停止治疗，且无导致死亡。 lack of clinically significant ziftomenib-related myelosuppression or QTc prolongation，以及 primarily older adults中 limited numbers of treatment-related discontinuations，突出了ziftomenib作为复发/难治性NPM1突变AML患者安全治疗选择的潜力。

Differentiation syndrome是临床前模型中 menin inhibition的 on-target effect，在接受 menin inhibitor治疗复发/难治性急性白血病的所有患者中发生率高达28%，包括 phase I KOMET-001研究中接受ziftomenib治疗的患者。在研究的 phase II部分，接受ziftomenib治疗的92例患者中23例（25%）发生 any-grade differentiation syndrome（14/92[15%]为 grade 3；无 grade 4-5），与既往 menin inhibitors研究相似。此处， differentiation syndrome事件通过 protocol-defined mitigation strategies管理。这些指南包括要求开始ziftomenib前 white blood cell count <20,000， cytoreductive measures（羟基脲和阿糖胞苷），以及对高危患者进行预防性 steroids。

值得注意的是，分化剂（如menin抑制剂）的作用机制特点是比细胞毒剂更长的反应时间。这不仅导致首次反应时间更长，而且导致骨髓和血液中的形态学 effects，在治疗早期可能被误解为缺乏疗效甚至疾病恶化， potentially leading to premature discontinuation of therapy。本试验中，中位反应时间为1.9个月，部分患者需要连续治疗长达3.7个月才能达到反应。这些数据支持继续ziftomenib治疗超过两个周期，以及全球范围内 ongoing education about appropriate differentiation syndrome mitigation strategies，以优化该药物的潜在临床获益。需要更长时间随访的 additional study来研究ziftomenib的潜在临床或转化生物标志物以及反应模式。

综上所述， pivotal KOMET-001研究的数据支持将ziftomenib单药治疗推进作为复发/难治性NPM1突变AML的新的潜在治疗选择。计划开展ziftomenib based frontline combinations在新诊断NPM1突变和KMT2A重排AML患者中的全球III期试验（KOMET-017；ClinicalTrials.gov标识符：NCT07007312），以评估ziftomenib在AML frontline treatment中的治疗 impact。