贝扎菲布拉特双重激活PPARα/γ通过PINK1/Parkin介导线粒体自噬增强肝细胞癌对乐伐替尼的敏感性

　　本研究揭示贝扎菲布拉特（Bezafibrate）作为PPARα/γ双重激动剂，通过激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy），逆转肝细胞癌（HCC）对乐伐替尼（Lenvatinib）的耐药性，为克服靶向治疗耐药提供了新颖的代谢-自噬协同策略。

　　

Drugs and Antibodies

贝扎菲布拉特（Cat. No. HY-B0637）和乐伐替尼（Cat. No. HY-10981）购自MedChemExpress。本研究使用的一抗包括：PINK1（23274–1-AP）、Parkin（66674–1-IG）、p62（66184–1-IG）、LC3（81004–1-RR）、TOM20（66777–1-IG）、ACOX1（68017–1-IG）、VEGF-A（19003–1-AP）和GAPDH（6004–1-lg）购自 Proteintech Group Inc（武汉，中国）；PPARα（340843）和CPT1（R381255）购自成都正能生物科技有限公司；VEGF-C（2445S）购自Cell Signaling Technology。

In Vitro Anti-Tumor Efficacy of Bezafibrate in HCC

贝扎菲布拉特的抗肿瘤效果在SNU-739和HepG2肝细胞癌（HCC）细胞系中通过多种功能实验进行严格评估。MTS活力实验和EdU掺入分析显示，其以剂量依赖性方式抑制细胞增殖（图1A–E）。进一步的迁移和侵袭研究表明，贝扎菲布拉特显著削弱了细胞的转移潜力（图2A–C）。Annexin V-FITC/PI染色的流式细胞术分析证实了其促凋亡活性。

Discussion

本研究表明，贝扎菲布拉特作为一种临床已批准的PPARα/γ激动剂，通过线粒体自噬驱动的代谢破坏发挥多模式抗HCC作用，并与乐伐替尼联用抑制治疗耐药性。我们的发现揭示了具有重要转化意义的新机制见解。

首先，我们的数据证实贝扎菲布拉特在HCC中作为线粒体自噬的双靶点诱导剂。本研究中的细胞实验揭示，贝扎菲布拉特诱导……

CRediT authorship contribution statement

Jian Wang: 原始文稿撰写与实验研究。Lu Chen: 软件与 Methodology。Li Jiang: 数据整理与概念设计。Yuteng Wang: 验证与方法学。Wenqian Xue: 可视化与验证。Xinyan Cai: 可视化与验证。Hui Li: 原始文稿撰写与指导。Tianxiao Wang: 文稿审阅、指导、项目管理与资金获取。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何可能影响本研究的已知竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgments

本研究由国家自然科学基金（82072726）资助。